Цель исследования
Мутации гена BRCA2 при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты (мКРРПЖ) повышают чувствительность к ингибиторам поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP). Однако необходимы дополнительные факторы, прогнозирующие эффективность ингибиторов PARP при мКРРПЖ. Доклинические исследования подтверждают связь между инактивацией белка POZ спекл-ипа (SPOP) и чувствительностью к ингибиторам PARP. Авторы исследования предположили, что мутации SPOP могут предсказывать усиленный ответ ингибиторов PARP при мКРРПЖ у больных с наличием мутации гена BRCA2 .
Методы
В этом многоцентровом ретроспективном исследовании, включающем 13 центров был выявлен 131 пациент с измененным BRCA2 при мКРРПЖ, которые получали лечение ингибиторами PARP. Среди 131 пациента с мутацией гена BRCA2 было выявлено 14 больных, которые имели мутации SPOP . Первичной конечной точкой исследования была частота ответа на лечение в виде снижения ПСА ≥50%. Вторичными конечными точками были биохимическая выживаемость без прогрессирования (ВБП), клиническая/рентгенологическая выживаемость без прогрессирования (рВБП) и общая выживаемость (ОВ). Сравнение выживаемости проводилось с помощью многофакторных моделей пропорциональных рисков Кокса с поправкой на возраст, стадию опухоли, исходный уровень ПСА, сумму Глисона, предшествующую терапию, типы изменений BRCA2 и сопутствующие мутации.
Результаты
Исходные характеристики были схожи между группами. Ответы ПСА наблюдались у 60% (70/117) пациентов с мутацией, без наличия мутации SPOP (BRCA2/SPOP wt) и у 86% (12/14) пациентов с наличием обеих мутаций (BRCA2/SPOP) ( p = 0,06). Медианное время лечения ингибиторами PARP составило 24,0 мес. (95% доверительный интервал [ДИ] 19,2 мес. до не достигнуто) группе BRCA2/SPOP по сравнению с 8,0 мес. (95% ДИ 6,1–10,9 мес.) у пациентов только с мутацией BRCA2 (p = 0,05). В нескорректированном анализе у пациентов в группе BRCA2/SPOP наблюдалась более длительная ВБП (отношение рисков [ОР] 0,33 [95% ДИ 0,15–0,72], p = 0,005) и рВБП (ОР 0,4 [95% ДИ 0,18–0,86], p = 0,02), а также более длительная ОВ (ОР 0,4 [95% ДИ 0,15–1,12], p = 0,08). В многофакторном анализе, включающем гистологию, сумму Глисона, предшествующий прием таксанов, предшествующий прием ингибиторов пути андрогеновых рецепторов, стадию, ПСА, характеристики изменения BRCA2 и другие сопутствующие мутации, у пациентов с наличием мутаций BRCA2/SPOP наблюдалась более длительная ВБП (ОР 0,16 [95% ДИ 0,05–0,47], скорректированное значение p = 0,001), рВБП (ОР 0,28 [95% ДИ 0,1–0,81], скорректированное значение p = 0,019) и ОВ (ОР 0,19 [95% ДИ 0,05–0,69], скорректированное значение p = 0,012). В отдельной когорте пациентов, не получавших ингибитор PARP, не было никакой разницы в ОВ между пациентами с мутациями BRCA2/SPOP и пациентами BBRCA2/SPOP wt (ОР 0,97 [95% ДИ 0,40–2,4], p = 0,94). В геномном анализе сигнатуры, Каталог соматических мутаций при раке (COSMIC) SBS3 баллы, предсказывающие дефекты гомологичной рекомбинационной репарации (HRR), были выше для BRCA2/SPOP, чем для BBRCA2/SPOP wt ( p = 0,04). Ограничением данного исследования является ретроспективный характер, необходимы дополнительные проспективные когорты для проверки результатов.
Выводы
Ингибиторы PARP более эффективны у больных мКРРПЖ с наличием сопутствующих мутаций BRCA2/SPOP, чем у пациентов с мутацией BRCA2 без наличия мутации SPOP , что может быть связано с увеличением дефектов генов гомологичной рекомбинационной репарации.