Разработка антагонистов андрогенных рецепторов (АР) второго поколения, таких как энзалутамид, значительно улучшила онкологические результаты лечения больных раком предстательной железы (РПЖ), однако резистентность к терапии снижает эффективность этих препаратов.
В исследовании, опубликованном в журнале Oncogene, метаболическое профилирование было проведено на различных моделях рака простаты, чтобы охарактеризовать метаболические механизмы, лежащие в основе устойчивости к энзалутамиду.
Метаболомный анализ чувствительных к энзалутамиду (EnzS) клеток (клеток LNCaP) показал, что лечение энзалутамидом вызывает изменение метаболизма глутамина. В соответствии с ролью глутаминовых путей в регуляции уровней антиоксидантов, увеличение количества активных форм кислорода (АФК) наблюдалось в АР-экспрессирующих, но не АР-нулевых клетках, обработанных энзалутамидом, что указывает на то, что эта энзалутамид-зависимая активация АФК опосредована АР.
В свежеудаленных первичных опухолях предстательной железы (которые в основном чувствительны к энзалутамиду), культивированных ex vivo, активация АФК наблюдалась при лечении энзалутамидом. Более высокие базальные уровни АФК и повышенная активация АФК в ответ на окислители наблюдались в свежих опухолях у пациентов с резистентными к кастрации заболеваниями.
Это подтверждает идею о том, что уровни окислительного стресса положительно коррелируют с прогрессированием заболевания и лечением антиандрогенами. Результаты статического метаболического профиля в шести подобранных парах EnzS и устойчивых к энзалутамиду (EnzR) клеточных линий показали, что метаболизм аминокислот был наиболее часто изменяемым путем в клетках EnzR и что метаболизм глутамина в этих клетках был повышен.
Примечательно, что образцы опухолей от пациентов с кастрационно-рефрактерным РПЖ(КРРПЖ) имели более высокие уровни глютамина, чем опухоли, не подвергавшиеся лечению. Результаты анализов пролиферации показали, что лишение глутамина (или ингибирование глутаминазы) ингибирует пролиферацию в клетках EnzR, но не в клетках EnzS, что указывает на то, что клетки EnzR чувствительны к блокаде глутамина.
Лечение антиоксидантами спасло ингибирование пролиферации, опосредованное блокадой глутамина, в клетках EnzR, что указывает на то, что этот эффект опосредован АФК. Эти результаты были подтверждены in vivo с использованием ксенотрансплантатов EnzR.
«Использованием нескольких моделей систем, включая опухоли пациентов, мы показали, что рак простаты, устойчивый к энзалутамиду, зависит от усиленных антиоксидантных путей. Важно отметить, что мы показали, что эта зависимость является целенаправленной и может предоставить дополнительные терапевтические возможности для пациентов с запущенным раком простаты», — Ганеш В. Радж.
«После подтверждения наших результатов можно будет решить множество вопросов, таких как определение оптимальных терапевтических агентов для воздействия на эти пути, биомаркеры ответа на терапию и оптимальное состояние заболевания для клинического применения. Кроме того, понимание роли этих антиоксидантных путей в развитии метастазов может быть информативным».
Мария Кьяра Мэйсон
В исследовании, опубликованном в журнале Oncogene, метаболическое профилирование было проведено на различных моделях рака простаты, чтобы охарактеризовать метаболические механизмы, лежащие в основе устойчивости к энзалутамиду.
Метаболомный анализ чувствительных к энзалутамиду (EnzS) клеток (клеток LNCaP) показал, что лечение энзалутамидом вызывает изменение метаболизма глутамина. В соответствии с ролью глутаминовых путей в регуляции уровней антиоксидантов, увеличение количества активных форм кислорода (АФК) наблюдалось в АР-экспрессирующих, но не АР-нулевых клетках, обработанных энзалутамидом, что указывает на то, что эта энзалутамид-зависимая активация АФК опосредована АР.
В свежеудаленных первичных опухолях предстательной железы (которые в основном чувствительны к энзалутамиду), культивированных ex vivo, активация АФК наблюдалась при лечении энзалутамидом. Более высокие базальные уровни АФК и повышенная активация АФК в ответ на окислители наблюдались в свежих опухолях у пациентов с резистентными к кастрации заболеваниями.
Это подтверждает идею о том, что уровни окислительного стресса положительно коррелируют с прогрессированием заболевания и лечением антиандрогенами. Результаты статического метаболического профиля в шести подобранных парах EnzS и устойчивых к энзалутамиду (EnzR) клеточных линий показали, что метаболизм аминокислот был наиболее часто изменяемым путем в клетках EnzR и что метаболизм глутамина в этих клетках был повышен.
Примечательно, что образцы опухолей от пациентов с кастрационно-рефрактерным РПЖ(КРРПЖ) имели более высокие уровни глютамина, чем опухоли, не подвергавшиеся лечению. Результаты анализов пролиферации показали, что лишение глутамина (или ингибирование глутаминазы) ингибирует пролиферацию в клетках EnzR, но не в клетках EnzS, что указывает на то, что клетки EnzR чувствительны к блокаде глутамина.
Лечение антиоксидантами спасло ингибирование пролиферации, опосредованное блокадой глутамина, в клетках EnzR, что указывает на то, что этот эффект опосредован АФК. Эти результаты были подтверждены in vivo с использованием ксенотрансплантатов EnzR.
«Использованием нескольких моделей систем, включая опухоли пациентов, мы показали, что рак простаты, устойчивый к энзалутамиду, зависит от усиленных антиоксидантных путей. Важно отметить, что мы показали, что эта зависимость является целенаправленной и может предоставить дополнительные терапевтические возможности для пациентов с запущенным раком простаты», — Ганеш В. Радж.
«После подтверждения наших результатов можно будет решить множество вопросов, таких как определение оптимальных терапевтических агентов для воздействия на эти пути, биомаркеры ответа на терапию и оптимальное состояние заболевания для клинического применения. Кроме того, понимание роли этих антиоксидантных путей в развитии метастазов может быть информативным».
Мария Кьяра Мэйсон