Сасанлимаб в сочетании с БЦЖ при неинвазивном раке мочевого пузыря высокого риска, у ранее не получавших БЦЖ-терапию: рандомизированное исследование CREST III фазы.

Введение

Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря составляет около 70–75% всех впервые диагностированных случаев рака мочевого пузыря. Пациенты с НМИРМП высокого риска (T1, high-grade, carcinoma in situ) имеют значительную вероятность рецидива и прогрессирования даже при проведении стандартной терапии БЦЖ.

Несмотря на многолетнее использование БЦЖ, новые эффективные органосохраняющие стратегии в данной популяции остаются ограниченными. Иммунологическая активация, индуцируемая БЦЖ, сопровождается изменениями экспрессии PD-L1, что послужило биологическим обоснованием для изучения комбинации БЦЖ с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

Материалы и методы

Дизайн исследования

CREST — международное, рандомизированное, открытое исследование III фазы.

Пациенты с БЦЖ-наивным НМИРМП высокого риска после полной ТУРМП рандомизировались в три терапевтические группы. Стратификация проводилась по наличию carcinoma in situ и географическому региону.
Всего в исследование было включено 1055 пациентов:

352 — в группу сасанлимаб + БЦЖ (индукция + поддержка),
352 — в группу сасанлимаб + БЦЖ (только индукция),
351 — в группу стандартной терапии БЦЖ.

Сасанлимаб вводился подкожно каждые 4 недели. БЦЖ применялась по стандартной схеме индукционной терапии с последующей поддержкой.

Конечные точки

Первичной конечной точкой являлась безсобытийная выживаемость (БСВ), определяемая как время от рандомизации до первого из следующих событий:

рецидив high-grade,
персистенция carcinoma in situ,
прогрессирование заболевания,
смерть от любой причины.

Анализ времени до события проводился с использованием кривых Каплана–Майера, стратифицированного лог-рангового теста и модели пропорциональных рисков Кокса.

Результаты

Эффективность

В основной сравнительной группе (сасанлимаб + БЦЖ индукция + поддержка) продемонстрировано снижение относительного риска события на 32% по сравнению с контрольной группой (HR 0,68).

Трёхлетняя безсобытийная выживаемость составила:

82,1% — в группе комбинированной терапии,
74,8% — в группе стандартной БЦЖ.

Преимущество наблюдалось в предопределённых подгруппах, включая пациентов с carcinoma in situ и стадией T1.

При независимой централизованной оценке статистическая значимость не была подтверждена, что требует осторожной интерпретации результатов.

Безсобытийная выживаемость: событием считалось первое из следующих — рецидив high-grade, прогрессирование, персистенция CIS (у пациентов с CIS на момент рандомизации) или смерть от любой причины.
a) Кривые Каплана–Майера БСВ: сасанлимаб + БЦЖ (индукция + поддержка) против БЦЖ (индукция + поддержка) в популяции intention-to-treat.
b) Кривые Каплана–Майера БСВ: сасанлимаб + БЦЖ (только индукция) против БЦЖ (индукция + поддержка) в популяции intention-to-treat.
Пунктирные линии соответствуют БСВ на 24 и 36 месяцах.

Отношение рисков (ОР) для безсобытийной выживаемости (БСВ) во всей популяции рассчитывали с учётом стратификации по наличию CIS на момент рандомизации (да/нет) и географическому региону (США, Западная Европа и Канада или остальные страны).
В подгруппах ОР для БСВ оценивали с использованием нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
Данные представлены в виде ОР (точка) с 95% доверительными интервалами (отрезки ошибок).

a) Кривые Каплана–Майера общей выживаемости (ОВ): сасанлимаб + БЦЖ (индукция + поддержка) по сравнению с БЦЖ (индукция + поддержка).
b) Кривые Каплана–Майера общей выживаемости (ОВ): сасанлимаб + БЦЖ (только индукция) по сравнению с БЦЖ (индукция + поддержка).

Безопасность

Частота нежелательных явлений ≥3 степени была выше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой стандартной БЦЖ. Профиль токсичности соответствовал ожидаемым эффектам ингибиторов PD-1 и БЦЖ.

Обсуждение

Комбинация сасанлимаба с БЦЖ продемонстрировала статистически значимое увеличение безсобытийной выживаемости у пациентов с БЦЖ-наивным НМИРМП высокого риска. Полученные данные подтверждают потенциал иммунотерапии в усилении стандартной БЦЖ-терапии.

В то же время открытый дизайн исследования и различия между оценкой исследователей и независимой централизованной оценкой требуют аккуратной интерпретации. Кроме того, увеличение частоты нежелательных явлений высокой степени подчёркивает необходимость оценки соотношения эффективности и безопасности при возможном внедрении данной стратегии в клиническую практику.

Подробнее