Введение:
Сочетание ингибирования активности поли(АДФ-рибозо)-полимеразы (PARP) и андрогенных рецепторов может привести к противоопухолевой эффективности независимо от изменений в генах репарации повреждений ДНК, участвующих в репарации гомологичной рекомбинации (HRR). Авторы исследования стремились сравнить эффективность и безопасность талазопариба (ингибитора PARP) в сочетании с энзалутамидом (блокатором андрогенных рецепторов) с монотерапией энзалутамидом у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (мКРРПЖ).
Методы:
TALAPRO-2 — рандомизированное двойное слепое исследование 3 фазы, в котором сравнивалась эффективность и безопасность комбинации препаратов талазопариб плюс энзалутамид с энзалутамидом (в сочетании с плацебо) в качестве первой линии терапии у мужчин (возраст ≥18 лет [≥20 лет в Японии]) с бессимптомным мКРРПЖ или мКРРПЖ с незначительными симптомами, получающих постоянную андрогендепривационную терапию (АДТ). Исследование проводилось в 223 клиниках из 26 стран Северной Америки, Европы, Израиля, Южной Америки, Южной Африки и Азиатско-Тихоокеанского региона. Участники были обследованы на предмет изменений гена HRR в опухолевой ткани и случайным образом (1:1) распределены на группы талазопариба с дозировкой 0,5 мг или плацебо плюс энзалутамид с дозировкой 160 мг, принимаемых перорально один раз в день. Рандомизация была стратифицирована по статусу изменения гена HRR (дефицит или отсутствие дефицита или неизвестно) и предшествующему лечению терапией, продлевающей жизнь (доцетаксел или абиратерон, или их комбинация: да или нет) в условиях, чувствительных к кастрации. Первичной конечной точкой была рентгенологическая выживаемость без прогрессирования (rPFS) по данным слепого независимого центрального обзора, оцениваемого в популяции, получавшей лечение. Безопасность оценивалась у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
Результаты:
В период с 7 января 2019 г. по 17 сентября 2020 г. в исследование было включено и рандомизировано 805 пациентов (402 в группу талазопариба и 403 в группу плацебо). Медиана наблюдения за rPFS составила 24,9 месяца (IQR 21,9–30,2) для группы талазопариба и 24,6 месяца (14,4–30,2) для группы плацебо. При запланированном первичном анализе медиана rPFS не была достигнута (95% ДИ 27,5 месяцев – не достигнута) для талазопариба плюс энзалутамид и 21,9 месяца (16,6–25·1) для группы пациентов, получавших плацебо плюс энзалутамид (отношение рисков 0,63; 95% ДИ 0,51-0,78; p<0,0001).
В группе талазопариба наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), возникшими во время лечения, были анемия, нейтропения и утомляемость; наиболее НЯ явлением 3-4 степени была анемия (185 [46%] из 398 пациентов), тяжесть которой уменьшалась после снижения дозы, и только 33 (8%) из 398 пациентов прекратили прием талазопариба из-за анемии. Смертельные случаи, связанные с лечением, не наблюдались ни у одного пациента в группе талазопариба и у двух пациентов (<1%) в группе плацебо.
Инетерпертация:
Талазопариб в сочетании с энзалутамидом привел к клинически значимому и статистически значимому улучшению rPFS по сравнению с монотерапией энзалутамидом в качестве лечения первой линии пациентов с мКРРПЖ. Окончательные данные об общей выживаемости и дополнительное долгосрочное наблюдение за безопасностью дополнительно прояснят клиническую пользу комбинации лечения пациентов с опухолевыми изменениями гена HRR и без них.