Рак предстательной железы высокого риска сопровождается значительной вероятностью биохимического рецидива и последующего метастазирования даже после радикальной простатэктомии. Одной из возможных причин остаётся микрометастатическая болезнь, не выявляемая при стандартном стадировании и не устраняемая хирургическим удалением первичной опухоли.
Неоадъювантная гормональная терапия потенциально может уменьшить объём опухоли, снизить патологическую стадию и воздействовать на микрометастазы ещё до операции. Однако улучшение патоморфологических показателей после такого лечения не всегда приводит к более благоприятным отдалённым результатам.
В European Urology Oncology опубликованы финальные результаты рандомизированного исследования II фазы ARNEO, в котором оценивали добавление апалутамида к дегареликсу перед радикальной простатэктомией у больных РПЖ высокого риска.
Цель исследования
Ранее ARNEO показало, что добавление апалутамида увеличивает частоту выраженного патоморфологического ответа и патологически локализованного заболевания по сравнению с одним дегареликсом.
Новая публикация должна была ответить на более важный клинический вопрос: сопровождается ли улучшение патоморфологических результатов снижением риска биохимического рецидива и метастазирования?
Дополнительно оценивали восстановление тестостерона, мочеиспускание, эректильную функцию и общее качество жизни.
Дизайн исследования
ARNEO — двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы.
Больные неметастатическим РПЖ высокого риска, которым планировалась радикальная простатэктомия, в течение трёх месяцев получали:
- дегареликс и апалутамид;
- дегареликс и плацебо.
После завершения неоадъювантного лечения выполняли радикальную простатэктомию.
Адъювантную или спасительную терапию не назначали до развития биохимического рецидива. Биохимический рецидив определяли как повышение ПСА до 0,2 нг/мл или выше.
Медиана наблюдения составила 54 месяца.
Биохимические рецидивы
В течение трёх лет биохимический рецидив зарегистрировали у:
- 24% больных после дегареликса и апалутамида;
- 39% после дегареликса и плацебо.
Абсолютная разница составила 15 процентных пунктов, однако статистически значимой она не была:
- относительный риск — 0,63;
- 95% доверительный интервал — 0,34–1,19;
- p = 0,18.
Выживаемость без биохимического рецидива также статистически значимо не различалась:
- отношение рисков — 0,72;
- 95% доверительный интервал — 0,37–1,41;
- p = 0,34.
Таким образом, исследование не подтвердило, что добавление апалутамида снижает риск биохимического рецидива после операции.
При этом численное различие между группами нельзя полностью игнорировать. Широкие доверительные интервалы показывают, что небольшая выборка не позволяла ни убедительно подтвердить пользу, ни надёжно исключить её.
Выживаемость без метастазирования
Статистически значимых различий по выживаемости без метастазирования между группами также не выявлено.
Однако метастатических событий было немного, а этот анализ носил поисковый характер. Поэтому отсутствие различий не следует интерпретировать как окончательное доказательство равной эффективности двух схем.
ARNEO изначально было рассчитано на выявление различий по патоморфологическому ответу, а не по рецидивам, метастазированию или выживаемости.
Минимальная остаточная опухоль не предсказывала рецидив
Наиболее важный результат исследования касается прогностического значения ранних патоморфологических показателей.
В первоначальной публикации добавление апалутамида заметно увеличивало частоту минимальной остаточной опухоли после неоадъювантного лечения. Однако в финальном анализе достижение этого результата не было связано с более продолжительной выживаемостью без биохимического рецидива:
- p = 0,93.
Иными словами, выраженное уменьшение объёма опухоли в удалённой предстательной железе не гарантировало более низкой вероятности последующего повышения ПСА.
В рамках ARNEO минимальная остаточная опухоль не продемонстрировала прогностической ценности в отношении биохимического рецидива, что ставит под сомнение её использование как самостоятельной суррогатной конечной точки.
Какие патоморфологические признаки имели значение?
Более благоприятные результаты наблюдались у больных с:
- патологической стадией ypT2;
- опухолью, полностью ограниченной удалённым препаратом.
Эти характеристики были связаны с более продолжительной выживаемостью без биохимического рецидива и выживаемостью без метастазирования.
Следовательно, не все показатели патоморфологического ответа имеют одинаковую прогностическую ценность. Простого уменьшения остаточного объёма опухоли может быть недостаточно, тогда как достижение органоограниченного заболевания, вероятно, лучше отражает биологически значимый ответ на лечение.
Почему улучшение патоморфологии не обязательно уменьшает риск рецидива?
Неоадъювантная терапия может эффективно уменьшать локальный очаг в предстательной железе, но последующее течение заболевания определяется не только состоянием первичной опухоли.
У больных РПЖ высокого риска рецидив может быть связан с микрометастатическими опухолевыми клетками, присутствовавшими ещё до начала лечения. Выраженный ответ в предстательной железе не обязательно означает столь же эффективное уничтожение системной микрометастатической болезни.
Одним из возможных объяснений может быть недостаточная продолжительность трёхмесячного курса, однако ARNEO не позволяет проверить эту гипотезу.
Восстановление тестостерона
Медианное время восстановления тестостерона до уровня не менее 150 нг/дл составило пять месяцев в обеих группах:
- p = 0,36.
Добавление апалутамида не привело к более продолжительному подавлению тестостерона по сравнению с одним дегареликсом.
При этом достижение уровня 150 нг/дл не означает полного восстановления гормонального статуса до исходных или нормальных значений. Этот показатель отражает преимущественно выход из состояния выраженного медикаментозного гипогонадизма.
Качество жизни
Статистически значимых различий между группами не выявлено по:
- общему качеству жизни;
- недержанию мочи;
- эректильной функции.
Различия отсутствовали на всех предусмотренных точках оценки.
Однако обе группы получали дегареликс. Поэтому исследование показывает лишь, что добавление апалутамида не привело к измеримому дополнительному ухудшению качества жизни.
ARNEO не позволяет оценить, как неоадъювантная гормональная терапия в целом влияет на качество жизни по сравнению с немедленной радикальной простатэктомией без предварительного системного лечения.
Что здесь действительно нового?
Главная ценность финальных результатов ARNEO заключается не в отрицательном сравнении двух схем, а в проверке надёжности патоморфологических конечных точек.
Первоначально добавление апалутамида обеспечивало более выраженный патоморфологический ответ. Однако при дальнейшем наблюдении:
- значимого снижения частоты биохимического рецидива не подтверждено;
- различий по выживаемости без метастазирования не выявлено;
- минимальная остаточная опухоль не предсказывала более благоприятный исход;
- более важное прогностическое значение имели ypT2 и ограниченность опухоли удалённым препаратом.
ARNEO не доказало клинической пользы добавления апалутамида, но из-за небольшого размера не исключило её. Главный результат работы — расхождение между улучшением раннего патоморфологического ответа и отсутствием подтверждённого улучшения отдалённых исходов. Это показывает, что уменьшение остаточного объёма опухоли само по себе недостаточно для оценки эффективности неоадъювантного лечения.Таким образом, ранний патоморфологический результат нельзя автоматически считать доказательством будущей клинической пользы.
Клиническое значение
ARNEO не даёт оснований внедрять комбинацию дегареликса и апалутамида перед радикальной простатэктомией в повседневную практику.
Неоадъювантная гормональная терапия перед хирургическим лечением РПЖ высокого риска пока не является стандартным подходом. Улучшения патологической стадии недостаточно: для изменения практики необходимо подтвердить снижение риска метастазирования, потребности в последующей терапии или опухолево-специфической смертности.
Вместе с тем исследование не доказывает полного отсутствия пользы апалутамида. Численное снижение трёхлетней частоты биохимического рецидива с 39% до 24% может рассматриваться как сигнал для более крупных исследований, рассчитанных на клинические конечные точки.
Ограничения исследования
Основным ограничением является небольшая выборка.
Исследование было рассчитано на выявление различий по частоте минимальной остаточной опухоли, а не по биохимическим рецидивам или метастазированию. Поэтому оно имело недостаточную статистическую мощность для надёжной оценки отдалённой эффективности.
Дополнительные ограничения:
- небольшое число биохимических и метастатических событий;
- широкие доверительные интервалы;
- только три месяца неоадъювантной терапии;
- отсутствие группы немедленной операции без дегареликса;
- поисковый характер анализа выживаемости без метастазирования;
- отсутствие данных, позволяющих оценить влияние лечения на общую и опухолево-специфическую выживаемость.
Заключение
Финальные результаты ARNEO не подтвердили статистически значимого снижения риска биохимического рецидива или улучшения выживаемости без метастазирования при добавлении апалутамида к дегареликсу перед радикальной простатэктомией.
Несмотря на ранее показанное улучшение патоморфологических результатов, минимальная остаточная опухоль не была связана с более благоприятным последующим течением заболевания. Более значимыми прогностическими признаками оказались патологическая стадия ypT2 и ограниченность опухоли удалённым препаратом.
Работа не исключает возможную пользу более интенсивной неоадъювантной терапии, но показывает, что улучшение патоморфологического ответа само по себе недостаточно для изменения клинической практики.