Цель исследования
Полигенные индексы риска рассматриваются как потенциальный инструмент персонализации скрининга рака предстательной железы. Они объединяют информацию о большом числе распространённых генетических вариантов, каждый из которых вносит небольшой вклад в вероятность развития заболевания.
Предполагается, что такая оценка позволит выделять мужчин с повышенной генетической предрасположенностью и направлять обследование на тех, кто с большей вероятностью получит пользу от скрининга.
Интерес к этому подходу усилился после публикации исследования BARCODE1. В нём мужчинам в возрасте 55–69 лет рассчитывали полигенный индекс риска, а участников из верхних 10% распределения приглашали для дополнительного обследования. Биопсию предлагали всем мужчинам с высоким генетическим риском независимо от уровня простат-специфического антигена и результатов магнитно-резонансной томографии.
Авторы BARCODE1 сообщили о выявлении значительного числа опухолей, однако отсутствие контрольной группы не позволяло определить, превосходит ли генетическая стратегия современные методы скрининга.
Целью настоящей работы стало сопоставление результатов BARCODE1 с двумя крупными современными скрининговыми исследованиями — Göteborg-2 и ProScreen, использовавшими последовательные алгоритмы на основе ПСА, дополнительных биомаркеров и МРТ.
Дизайн исследования
Работа представляет собой сравнительный анализ опубликованных агрегированных данных трёх исследований.
В анализ вошли:
- BARCODE1 — скрининг на основе полигенного индекса риска;
- Göteborg-2 — последовательная стратегия с определением ПСА, МРТ и последующей биопсией;
- ProScreen — определение ПСА, дополнительная оценка с помощью панели четырёх калликреинов, МРТ и прицельная биопсия.
Для возможности сопоставления авторы стандартизировали результаты и рассчитали число выполненных биопсий, выявленных клинически значимых и клинически незначимых опухолей на 10 000 обследованных мужчин.
Клинически значимым считался рак предстательной железы группы градации ISUP ≥2. Опухоли группы градации ISUP 1 рассматривались как клинически незначимые и использовались для оценки потенциальной гипердиагностики.
Результаты
📈 Число выполненных биопсий
При использовании стратегии BARCODE1 на 10 000 обследованных мужчин выполнялось:
- 704 биопсии при скрининге по полигенному индексу риска;
- 386 биопсий в Göteborg-2;
- 338 биопсий в ProScreen.
Таким образом, генетически ориентированная стратегия приводила почти к двукратному увеличению числа биопсий по сравнению с современными поэтапными алгоритмами, основанными на ПСА, биомаркерах и МРТ.
📊 Выявление клинически значимого рака
На 10 000 обследованных мужчин выявлялось:
- 155 клинически значимых опухолей в BARCODE1;
- 178 — в Göteborg-2;
- 165 — в ProScreen.
Несмотря на большее число выполненных биопсий, стратегия на основе полигенного индекса выявляла меньше опухолей группы градации ISUP ≥2.
Расчётное число биопсий, необходимое для выявления одной клинически значимой опухоли, составило приблизительно:
- 4,5 — в BARCODE1;
- 2,2 — в Göteborg-2;
- 2,0 — в ProScreen.
Следовательно, эффективность биопсийного этапа при использовании полигенного индекса была примерно вдвое ниже.
📉 Выявление клинически незначимого рака
Количество опухолей группы градации ISUP 1 на 10 000 обследованных мужчин составило:
- 126 — в BARCODE1;
- 103 — в Göteborg-2;
- 41 — в ProScreen.
Таким образом, стратегия BARCODE1 не только требовала большего числа биопсий, но и сопровождалась более высокой выявляемостью опухолей низкого риска, особенно в сравнении с ProScreen.
Это указывает на менее благоприятное соотношение между диагностикой потенциально опасного заболевания и гипердиагностикой индолентных опухолей.
🧬 Комбинация полигенного индекса с ПСА или МРТ
Авторы также проанализировали варианты, при которых биопсия выполнялась только при сочетании высокого полигенного риска с повышенным уровнем ПСА, положительной МРТ или обоими признаками.
Такой подход значительно уменьшал число биопсий, но одновременно резко снижал выявление клинически значимого рака.
На 10 000 обследованных диагностировалось:
- 78 клинически значимых опухолей при сочетании высокого полигенного риска и повышенного ПСА;
- 68 — при сочетании высокого полигенного риска и положительной МРТ;
- 42 — при одновременном наличии высокого полигенного риска, повышенного ПСА и положительной МРТ.
Это на 50–75% меньше, чем в Göteborg-2 и ProScreen.
Полученные данные показывают, что использование полигенного индекса как предварительного фильтра может исключать из дальнейшего обследования значительную часть мужчин с клинически значимым заболеванием.
Почему полигенный индекс показал ограниченную эффективность?
Основная проблема современных полигенных индексов заключается в их умеренной способности различать мужчин, у которых будет и не будет диагностирован рак предстательной железы.
Площадь под ROC-кривой для рассматриваемого подхода составляла около 0,67. При пороге, соответствующем верхним 10% распределения полигенного риска, расчётная чувствительность составляла приблизительно 24%, а доля ложноположительных результатов — 9%.
Это означает, что большинство опухолей развивается у мужчин, не входящих в верхние 10% по генетическому риску.
Кроме того, современные полигенные индексы прогнозируют преимущественно вероятность диагностики любого рака предстательной железы, но недостаточно хорошо отделяют агрессивные опухоли от индолентных.
Доля клинически значимых и клинически незначимых опухолей существенно не меняется по мере увеличения полигенного риска. Поэтому ограничение скрининга группой с высоким индексом не приводит к преимущественному выявлению наиболее опасных форм заболевания.
Что действительно нового?
Новизна работы заключается не в создании нового генетического теста и не в прямом сравнении скрининговых программ.
Авторы перевели результаты полигенной модели в клинически понятные показатели:
- сколько мужчин потребуется направить на биопсию;
- сколько будет выявлено клинически значимых опухолей;
- сколько будет диагностировано опухолей низкого риска;
- сколько потенциально значимых случаев будет пропущено при использовании полигенного индекса как фильтра.
BARCODE1 показало, что среди мужчин с высоким генетическим риском действительно можно выявлять рак предстательной железы. Однако настоящая работа демонстрирует, что это само по себе не означает превосходства над современными скрининговыми алгоритмами.
Эффективный скрининг должен не просто обнаруживать опухоли, а преимущественно выявлять клинически значимое заболевание при минимальном числе ненужных биопсий и случаев гипердиагностики.
Клиническое значение
Полученные результаты не поддерживают использование современных полигенных индексов риска в качестве самостоятельного основания для проведения биопсии предстательной железы.
Также не представляется обоснованным использовать высокий полигенный риск как обязательный предварительный фильтр перед определением ПСА, выполнением МРТ или применением других валидированных методов стратификации.
На современном этапе более эффективными остаются последовательные алгоритмы, включающие:
- определение уровня ПСА;
- дополнительные биомаркеры при наличии показаний;
- МРТ предстательной железы;
- селективное направление на биопсию.
Генетическая информация потенциально может использоваться для определения возраста начала наблюдения, частоты повторного тестирования или формирования комплексных моделей риска. Однако её клиническая ценность должна оцениваться не по способности прогнозировать диагностику любого рака, а по способности выявлять метастатическое, летальное или иное клинически значимое заболевание.
Соотношение с современными рекомендациями
Современные подходы к раннему выявлению рака предстательной железы основаны на индивидуальном обсуждении пользы и возможного вреда скрининга, определении ПСА и последующей стратификации риска с помощью клинических факторов, биомаркеров и МРТ.
Семейный анамнез и наличие отдельных наследственных патогенных вариантов учитываются при определении исходного риска и возраста начала обследования.
При этом скрининг, основанный исключительно на полигенном индексе риска, не является стандартным подходом.
Настоящая работа не меняет существующие рекомендации, а предостерегает от преждевременного внедрения технологии, клиническое преимущество которой пока не подтверждено.
Сильные стороны исследования
К сильным сторонам работы относятся:
- сравнение BARCODE1 с современными, а не историческими скрининговыми стратегиями;
- стандартизация результатов на 10 000 обследованных мужчин;
- одновременная оценка количества биопсий, клинически значимых и клинически незначимых опухолей;
- представление результатов в показателях, непосредственно отражающих пользу и возможный вред скрининга;
- анализ комбинированных стратегий с включением ПСА и МРТ.
Дополнительным аргументом является то, что участники BARCODE1 были старше мужчин в Göteborg-2 и ProScreen. В более старшей возрастной группе ожидалась бы более высокая частота клинически значимого заболевания, однако даже при этом BARCODE1 выявляло меньше опухолей высокой степени злокачественности.
Ограничения исследования
Главным ограничением является отсутствие прямого рандомизированного сравнения.
BARCODE1, Göteborg-2 и ProScreen различались по:
- возрасту участников;
- странам и системам здравоохранения;
- условиям приглашения и участия;
- последовательности обследований;
- показаниям к биопсии;
- методике забора ткани.
Поэтому наблюдаемые различия нельзя однозначно объяснить только применяемым скрининговым методом.
Анализ основан на агрегированных опубликованных данных. Авторы не могли выполнить индивидуальную поправку по возрасту, семейному анамнезу, уровню ПСА и другим факторам риска.
Кроме того, работа оценивает диагностические показатели, но не отвечает на вопрос, приводит ли какая-либо из стратегий к снижению:
- частоты метастазирования;
- опухолево-специфической смертности;
- общей смертности.
Следует учитывать и потенциальный конфликт интересов: один из авторов получает лицензионные отчисления от использования теста 4Kscore, применявшегося в стратегии ProScreen.
Наконец, выводы относятся к текущим моделям, прогнозирующим преимущественно вероятность диагностики рака предстательной железы. Они не исключают возможную ценность будущих полигенных индексов, разработанных специально для прогнозирования агрессивного или летального заболевания.
Заключение
Сравнительный анализ исследований BARCODE1, Göteborg-2 и ProScreen показал, что современная стратегия скрининга на основе полигенного индекса риска приводит к большему числу биопсий, выявляет меньше клинически значимых опухолей и сопровождается более выраженной гипердиагностикой по сравнению с алгоритмами, основанными на ПСА, дополнительных биомаркерах и МРТ.
Полученные результаты не поддерживают внедрение полигенного индекса риска в качестве самостоятельного инструмента отбора мужчин для биопсии или обязательного предварительного фильтра перед стандартным обследованием.
До появления моделей, способных преимущественно прогнозировать агрессивный и потенциально летальный рак предстательной железы, полигенный скрининг следует рассматривать как исследовательский, а не рутинный клинический подход.