В журнале European Urology Oncology опубликован протокол исследования II фазы WOMBAT (ANZUP 2201), посвящённого оценке эффективности и безопасности биполярной андрогенной терапии (БАТ) у больных неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ) с биохимическим прогрессированием на фоне даролутамида.
Несмотря на значительный прогресс в лечении нмКРРПЖ, развитие резистентности к ингибиторам андроген-рецепторного пути (иАРП), включая даролутамид, остаётся серьёзной клинической проблемой. После прогрессирования заболевания терапевтические возможности ограничены, а риск последующего метастатического распространения существенно возрастает.
Одним из потенциальных подходов к преодолению резистентности рассматривается биполярная андрогенная терапия — циклическое введение высоких доз тестостерона на фоне продолжающейся андроген-депривационной терапии.
Дизайн исследования
WOMBAT — проспективное многоцентровое исследование II фазы с включением около 69 больных нмКРРПЖ.
В исследование включаются больные:
— с прогрессированием ПСА на фоне даролутамида
— без признаков метастатического заболевания при стандартной визуализации
Лечение проводится 56-дневными циклами и включает:
— внутримышечное введение высоких доз тестостерона
— прерывистый приём даролутамида
— постоянную андроген-депривационную терапию
Лечение продолжается до прогрессирования заболевания.
Основной конечной точкой является:
— выживаемость без метастазов
Дополнительно оцениваются:
— динамика ПСА
— время до прогрессирования ПСА
— безопасность и переносимость
— качество жизни
— показатели костного и метаболического обмена
Биологическое обоснование БАТ
Биполярная андрогенная терапия основана на резком циклическом изменении уровня тестостерона — от сверхфизиологических значений к кастрационным.
Предполагается, что подобные колебания:
— индуцируют повреждение ДНК опухолевых клеток
— нарушают клеточный цикл
— подавляют онкогенные сигнальные пути
— повышают повторную чувствительность опухоли к ингибированию андрогенового рецептора
Доклинические данные также свидетельствуют о возможной индукции ферроптоза и иммунно-опосредованного противоопухолевого ответа.
Предшествующие исследования
Ранее БАТ изучалась преимущественно при метастатическом КРРПЖ.
В исследованиях ранних фаз было показано, что терапия способна:
— вызывать снижение уровня ПСА
— обеспечивать рентгенологический ответ
— восстанавливать чувствительность к повторному применению иАРП
Согласно данным систематического обзора, повторный ответ ПСА ≥50% после БАТ и повторного назначения иАРП наблюдался примерно у 57% больных.
Что принципиально нового
WOMBAT является первым исследованием, оценивающим БАТ:
— при неметастатическом КРРПЖ
— непосредственно после прогрессирования на фоне даролутамида
Авторы фактически исследуют возможность «ресенсибилизации» опухоли к антиандрогенной терапии вместо немедленного перехода к следующей линии лечения.
Потенциальное клиническое значение
Если эффективность подхода подтвердится, БАТ может:
— отсрочить развитие метастазов
— продлить эффективность даролутамида
— уменьшить кумулятивную токсичность длительной кастрации
— улучшить качество жизни больных
Кроме того, исследование может изменить представления о роли тестостерона при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.
Ограничения
— одногрупповой дизайн
— небольшая выборка
— отсутствие контрольной группы
— неопределённость оптимальной длительности циклов терапии
— потенциальные сложности интерпретации ранних изменений при визуализации
Заключение
Исследование WOMBAT изучает новую стратегию преодоления резистентности к даролутамиду при неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с использованием циклического введения высоких доз тестостерона.
В случае подтверждения эффективности биполярная андрогенная терапия может стать новым подходом к продлению чувствительности опухоли к антиандрогенной терапии и отсрочке метастатического прогрессирования.
Несмотря на значительный прогресс в лечении нмКРРПЖ, развитие резистентности к ингибиторам андроген-рецепторного пути (иАРП), включая даролутамид, остаётся серьёзной клинической проблемой. После прогрессирования заболевания терапевтические возможности ограничены, а риск последующего метастатического распространения существенно возрастает.
Одним из потенциальных подходов к преодолению резистентности рассматривается биполярная андрогенная терапия — циклическое введение высоких доз тестостерона на фоне продолжающейся андроген-депривационной терапии.
Дизайн исследования
WOMBAT — проспективное многоцентровое исследование II фазы с включением около 69 больных нмКРРПЖ.
В исследование включаются больные:
— с прогрессированием ПСА на фоне даролутамида
— без признаков метастатического заболевания при стандартной визуализации
Лечение проводится 56-дневными циклами и включает:
— внутримышечное введение высоких доз тестостерона
— прерывистый приём даролутамида
— постоянную андроген-депривационную терапию
Лечение продолжается до прогрессирования заболевания.
Основной конечной точкой является:
— выживаемость без метастазов
Дополнительно оцениваются:
— динамика ПСА
— время до прогрессирования ПСА
— безопасность и переносимость
— качество жизни
— показатели костного и метаболического обмена
Биологическое обоснование БАТ
Биполярная андрогенная терапия основана на резком циклическом изменении уровня тестостерона — от сверхфизиологических значений к кастрационным.
Предполагается, что подобные колебания:
— индуцируют повреждение ДНК опухолевых клеток
— нарушают клеточный цикл
— подавляют онкогенные сигнальные пути
— повышают повторную чувствительность опухоли к ингибированию андрогенового рецептора
Доклинические данные также свидетельствуют о возможной индукции ферроптоза и иммунно-опосредованного противоопухолевого ответа.
Предшествующие исследования
Ранее БАТ изучалась преимущественно при метастатическом КРРПЖ.
В исследованиях ранних фаз было показано, что терапия способна:
— вызывать снижение уровня ПСА
— обеспечивать рентгенологический ответ
— восстанавливать чувствительность к повторному применению иАРП
Согласно данным систематического обзора, повторный ответ ПСА ≥50% после БАТ и повторного назначения иАРП наблюдался примерно у 57% больных.
Что принципиально нового
WOMBAT является первым исследованием, оценивающим БАТ:
— при неметастатическом КРРПЖ
— непосредственно после прогрессирования на фоне даролутамида
Авторы фактически исследуют возможность «ресенсибилизации» опухоли к антиандрогенной терапии вместо немедленного перехода к следующей линии лечения.
Потенциальное клиническое значение
Если эффективность подхода подтвердится, БАТ может:
— отсрочить развитие метастазов
— продлить эффективность даролутамида
— уменьшить кумулятивную токсичность длительной кастрации
— улучшить качество жизни больных
Кроме того, исследование может изменить представления о роли тестостерона при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.
Ограничения
— одногрупповой дизайн
— небольшая выборка
— отсутствие контрольной группы
— неопределённость оптимальной длительности циклов терапии
— потенциальные сложности интерпретации ранних изменений при визуализации
Заключение
Исследование WOMBAT изучает новую стратегию преодоления резистентности к даролутамиду при неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с использованием циклического введения высоких доз тестостерона.
В случае подтверждения эффективности биполярная андрогенная терапия может стать новым подходом к продлению чувствительности опухоли к антиандрогенной терапии и отсрочке метастатического прогрессирования.