Цель исследования
Несмотря на высокую эффективность современных методов радикального лечения локализованного рака предстательной железы, примерно у 30% больных после лучевой терапии в последующем развивается рецидив заболевания, требующий проведения спасительного лечения, которое может сопровождаться значительным ухудшением качества жизни.
Целью исследования PrTK03 была оценка эффективности и безопасности добавления генной иммунотерапии CAN-2409 (аглатимаген безаденовек) в сочетании с валацикловиром к стандартной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) у больных локализованным раком предстательной железы (РПЖ) промежуточного и высокого риска.
Дизайн и больные
В многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование III фазы были включены 745 больных локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска из 51 центра США и Пуэрто-Рико.
Больные были рандомизированы в соотношении 2:1:
CAN-2409 вводился внутрипростатически под ультразвуковым контролем в виде трёх курсов терапии с интервалом не менее 14 дней. После каждой инъекции назначался валацикловир.
Лучевая терапия проводилась в стандартном или умеренно гипофракционированном режиме. Андроген-депривационная терапия назначалась по усмотрению лечащего врача.
Медиана наблюдения составила 50,3 месяца.
Результаты
📈 Безрецидивная выживаемость
Добавление CAN-2409 статистически значимо улучшило безрецидивную выживаемость:
События, соответствующие рецидиву заболевания или смерти, были зарегистрированы у:
📊 Опухолевоспецифичекая выживаемость
При исключении смертей, не связанных с опухолью, также отмечено преимущество экспериментального лечения:
🧪 Ответ по уровню ПСА
Достижение минимального уровня ПСА ≤0,2 нг/мл наблюдалось чаще в группе CAN-2409:
🔬 Контрольные биопсии предстательной железы
При анализе контрольных биопсий через 2 года после лечения отсутствие опухолевых клеток выявлено у:
Несмотря на высокую эффективность современных методов радикального лечения локализованного рака предстательной железы, примерно у 30% больных после лучевой терапии в последующем развивается рецидив заболевания, требующий проведения спасительного лечения, которое может сопровождаться значительным ухудшением качества жизни.
Целью исследования PrTK03 была оценка эффективности и безопасности добавления генной иммунотерапии CAN-2409 (аглатимаген безаденовек) в сочетании с валацикловиром к стандартной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) у больных локализованным раком предстательной железы (РПЖ) промежуточного и высокого риска.
Дизайн и больные
В многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование III фазы были включены 745 больных локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска из 51 центра США и Пуэрто-Рико.
Больные были рандомизированы в соотношении 2:1:
- группа CAN-2409 + валацикловир + стандартная лучевая терапия (n = 496);
- группа плацебо + валацикловир + стандартная лучевая терапия (n = 249).
CAN-2409 вводился внутрипростатически под ультразвуковым контролем в виде трёх курсов терапии с интервалом не менее 14 дней. После каждой инъекции назначался валацикловир.
Лучевая терапия проводилась в стандартном или умеренно гипофракционированном режиме. Андроген-депривационная терапия назначалась по усмотрению лечащего врача.
Медиана наблюдения составила 50,3 месяца.
Результаты
📈 Безрецидивная выживаемость
Добавление CAN-2409 статистически значимо улучшило безрецидивную выживаемость:
- отношение рисков (ОР) 0,70;
- 95% доверительный интервал (ДИ) 0,52–0,94;
- p = 0,016.
События, соответствующие рецидиву заболевания или смерти, были зарегистрированы у:
- 113 из 496 больных (23%) в группе CAN-2409;
- 76 из 249 больных (31%) в группе плацебо.
📊 Опухолевоспецифичекая выживаемость
При исключении смертей, не связанных с опухолью, также отмечено преимущество экспериментального лечения:
- ОР 0,62;
- 95% ДИ 0,44–0,87;
- p = 0,0046.
🧪 Ответ по уровню ПСА
Достижение минимального уровня ПСА ≤0,2 нг/мл наблюдалось чаще в группе CAN-2409:
- 67% против 59% в группе контроля (p = 0,016).
🔬 Контрольные биопсии предстательной железы
При анализе контрольных биопсий через 2 года после лечения отсутствие опухолевых клеток выявлено у:
- 80% больных в группе CAN-2409;
- 63% больных в группе плацебо (p = 0,0018).
(A) Кривая Каплана–Мейера для безрецидивной выживаемости (популяция анализа по принципу «намерение лечить», ITT). Значение p рассчитано с использованием логрангового критерия с учётом факторов стратификации при рандомизации: категории риска (промежуточный или высокий) и применения андроген-депривационной терапии (да/нет).
(B) Лесовидная диаграмма отношений рисков (ОР) и 95% доверительных интервалов (ДИ) для безрецидивной выживаемости в различных подгруппах (ITT-популяция). Отношение рисков рассчитывали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с учётом факторов стратификации, использованных при рандомизации.
Из-за небольшого числа зарегистрированных событий в некоторых подгруппах отношение рисков не рассчитывалось для следующих категорий:
Сокращения:
ADT — андроген-депривационная терапия;
HR (ОР) — отношение рисков;
ITT — анализ по принципу «намерение лечить»;
NCCN — Национальная всеобщая онкологическая сеть США (National Comprehensive Cancer Network).
* Пост-хок анализ.
(B) Лесовидная диаграмма отношений рисков (ОР) и 95% доверительных интервалов (ДИ) для безрецидивной выживаемости в различных подгруппах (ITT-популяция). Отношение рисков рассчитывали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с учётом факторов стратификации, использованных при рандомизации.
Из-за небольшого числа зарегистрированных событий в некоторых подгруппах отношение рисков не рассчитывалось для следующих категорий:
- расовые подгруппы: американские индейцы или коренные жители Аляски, коренные жители Гавайских островов или других островов Тихого океана, а также лица азиатского происхождения;
- больные высокого риска по классификации NCCN, которым не планировалась андроген-депривационная терапия;
- больные высокого риска по классификации NCCN, фактически не получавшие андроген-депривационную терапию.
Сокращения:
ADT — андроген-депривационная терапия;
HR (ОР) — отношение рисков;
ITT — анализ по принципу «намерение лечить»;
NCCN — Национальная всеобщая онкологическая сеть США (National Comprehensive Cancer Network).
* Пост-хок анализ.
(A) Кривая Каплана–Мейера для опухолево-специфической безрецидивной выживаемости (популяция анализа по принципу «намерение лечить», ITT). Значение p рассчитано с использованием логрангового критерия с учётом факторов стратификации при рандомизации: категории риска (промежуточный или высокий) и применения андроген-депривационной терапии (да/нет).
(B) Лесовидная диаграмма отношений рисков (ОР) и 95% доверительных интервалов (ДИ) для опухолево-специфической безрецидивной выживаемости в различных подгруппах (ITT-популяция). Отношение рисков рассчитывали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с учётом факторов стратификации, использованных при рандомизации.
Из-за небольшого числа зарегистрированных событий в некоторых подгруппах отношение рисков не рассчитывалось для следующих категорий:
Сокращения:
ADT — андроген-депривационная терапия;
HR (ОР) — отношение рисков;
ITT — анализ по принципу «намерение лечить»;
NCCN — Национальная всеобщая онкологическая сеть США (National Comprehensive Cancer Network).
* Пост-хок анализ.
(B) Лесовидная диаграмма отношений рисков (ОР) и 95% доверительных интервалов (ДИ) для опухолево-специфической безрецидивной выживаемости в различных подгруппах (ITT-популяция). Отношение рисков рассчитывали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с учётом факторов стратификации, использованных при рандомизации.
Из-за небольшого числа зарегистрированных событий в некоторых подгруппах отношение рисков не рассчитывалось для следующих категорий:
- расовые подгруппы: американские индейцы или коренные жители Аляски, коренные жители Гавайских островов или других островов Тихого океана, а также лица азиатского происхождения;
- больные высокого риска по классификации NCCN, которым не планировалась андроген-депривационная терапия;
- больные высокого риска по классификации NCCN, фактически не получавшие андроген-депривационную терапию.
Сокращения:
ADT — андроген-депривационная терапия;
HR (ОР) — отношение рисков;
ITT — анализ по принципу «намерение лечить»;
NCCN — Национальная всеобщая онкологическая сеть США (National Comprehensive Cancer Network).
* Пост-хок анализ.
🩺 Безопасность
Частота нежелательных явлений ≥3 степени была сопоставима между группами:
Серьёзные нежелательные явления отмечены у:
Летальных исходов, связанных с лечением, зарегистрировано не было.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с CAN-2409, были:
Большинство нежелательных явлений были 1–2 степени тяжести и носили преходящий характер.
Механизм действия CAN-2409
CAN-2409 представляет собой аденовирусный вектор, содержащий ген тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSV-tk).
После введения в ткань предстательной железы и назначения валацикловира происходит образование токсичных метаболитов, вызывающих гибель опухолевых клеток. Высвобождение опухолевых антигенов сопровождается активацией противоопухолевого иммунного ответа, преимущественно за счёт CD8+-Т-лимфоцитов.
Предполагается, что сочетание данного подхода с лучевой терапией усиливает иммуногенную гибель опухолевых клеток и способствует более эффективному локальному контролю заболевания.
Заключение
Результаты исследования III фазы показали, что добавление CAN-2409 к стандартной дистанционной лучевой терапии позволяет улучшить безрецидивную выживаемость у больных локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска без увеличения клинически значимой токсичности.
Несмотря на отсутствие в настоящее время данных о влиянии лечения на общую и метастаз-специфическую выживаемость, полученные результаты являются одним из наиболее значимых достижений последних лет в области локализованного РПЖ и свидетельствуют о потенциале локальной генной иммунотерапии как нового компонента комбинированного лечения данной категории больных.
Необходимы дальнейшее наблюдение и независимая валидация результатов для определения места CAN-2409 в клинической практике.
Частота нежелательных явлений ≥3 степени была сопоставима между группами:
- 8% в группе CAN-2409;
- 7% в группе плацебо.
Серьёзные нежелательные явления отмечены у:
- 6% больных в группе CAN-2409;
- 7% в группе плацебо.
Летальных исходов, связанных с лечением, зарегистрировано не было.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с CAN-2409, были:
- озноб;
- гриппоподобный синдром;
- повышение температуры тела;
- учащённое мочеиспускание;
- тошнота.
Большинство нежелательных явлений были 1–2 степени тяжести и носили преходящий характер.
Механизм действия CAN-2409
CAN-2409 представляет собой аденовирусный вектор, содержащий ген тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSV-tk).
После введения в ткань предстательной железы и назначения валацикловира происходит образование токсичных метаболитов, вызывающих гибель опухолевых клеток. Высвобождение опухолевых антигенов сопровождается активацией противоопухолевого иммунного ответа, преимущественно за счёт CD8+-Т-лимфоцитов.
Предполагается, что сочетание данного подхода с лучевой терапией усиливает иммуногенную гибель опухолевых клеток и способствует более эффективному локальному контролю заболевания.
Заключение
Результаты исследования III фазы показали, что добавление CAN-2409 к стандартной дистанционной лучевой терапии позволяет улучшить безрецидивную выживаемость у больных локализованным РПЖ промежуточного и высокого риска без увеличения клинически значимой токсичности.
Несмотря на отсутствие в настоящее время данных о влиянии лечения на общую и метастаз-специфическую выживаемость, полученные результаты являются одним из наиболее значимых достижений последних лет в области локализованного РПЖ и свидетельствуют о потенциале локальной генной иммунотерапии как нового компонента комбинированного лечения данной категории больных.
Необходимы дальнейшее наблюдение и независимая валидация результатов для определения места CAN-2409 в клинической практике.