UGN-102 при рецидивирующем НМИРМП: сохраняется ли эффект хемоабляции через два года?
UGN-102 при рецидивирующем НМИРМП: сохраняется ли эффект хемоабляции через два года?
Рецидивирующий немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря низкой степени злокачественности промежуточного риска редко представляет непосредственную угрозу жизни, однако создаёт значительную процедурную нагрузку. Больным нередко приходится неоднократно переносить трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря, а вместе с ней — анестезию, риск осложнений и последующее наблюдение.
Одним из возможных способов уменьшить число повторных операций стала первичная внутрипузырная хемоабляция. В The Journal of Urology опубликованы 24-месячные результаты исследования III фазы ENVISION, в котором изучали UGN-102 у больных рецидивирующим НМИРМП низкой степени злокачественности промежуточного риска.
Что представляет собой UGN-102?
UGN-102 — препарат митомицина в обратном термочувствительном гидрогеле. Его вводят в мочевой пузырь через уретральный катетер в охлаждённом жидком состоянии.
При температуре тела раствор превращается в гель, благодаря чему митомицин дольше контактирует со слизистой мочевого пузыря. Затем гидрогель постепенно распадается и выводится с мочой.
Такой способ введения разработан для нехирургического разрушения опухоли без обязательной ТУР мочевого пузыря и общей анестезии.
В июне 2025 года препарат был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения взрослых с рецидивирующим НМИРМП низкой степени злокачественности промежуточного риска.
Цель исследования
Предыдущая публикация ENVISION показала высокий уровень первоначального полного ответа после UGN-102.
Новая работа должна была ответить на следующий вопрос: насколько устойчивым остаётся эффект хемоабляции через два года после достижения полного ответа?
Дизайн исследования
ENVISION — продолжающееся международное проспективное одногрупповое исследование III фазы.
В него включили 240 больных с морфологически подтверждённым рецидивирующим НМИРМП низкой степени злокачественности промежуточного риска.
Все участники получили:
шесть внутрипузырных инстилляций UGN-102;
по одной инстилляции в неделю;
по 75 мг митомицина при каждом введении.
Поддерживающая терапия после шестинедельного курса не проводилась.
Через 3 месяца выполняли:
цистоскопию;
цитологическое исследование мочи;
биопсию при наличии клинических показаний.
Полным ответом считали отсутствие выявляемой опухоли.
После достижения полного ответа обследование проводили каждые 3 месяца в течение последующих двух лет. В дальнейшем наблюдение планируется продолжить до 5 лет.
Первоначальный полный ответ
Через 3 месяца после начала лечения полный ответ зарегистрировали у:
191 из 240 больных — 80% (5% доверительный интервал: 74–85%).
У 49 больных полного ответа не было. В эту группу вошли участники с остаточной опухолью, прогрессированием, неопределённым результатом или отсутствующими данными контрольного обследования.
Продолжительность ответа
Среди 191 больного, достигшего полного ответа через 3 месяца, расчётная вероятность оставаться без события составляла:
82% через 12 месяцев;
72% через 24 месяца.
Событием считали рецидив, прогрессирование или смерть от любой причины.
Медиана продолжительности ответа не была достигнута, поскольку число событий оставалось относительно небольшим.
За время наблюдения среди 191 первоначально ответившего больного зарегистрировали:
36 рецидивов опухоли низкой степени злокачественности;
7 случаев прогрессирования;
5 смертей, не связанных с исследуемым лечением.
Медиана наблюдения составила 23,7 месяца.
Почему показатель 72% требует осторожной интерпретации?
Цифра 72% относится только к больным, у которых уже был подтверждён полный ответ через 3 месяца.
Она отвечает на вопрос: насколько долго сохраняется эффект у первоначально ответивших больных?
Но она не показывает эффективность лечения во всей исходной группе, поскольку не учитывает 20% участников, не достигших полного ответа.
При непосредственной оценке наблюдаемый полный ответ среди 191 первоначально ответившего сохранялся:
у 76% через 12 месяцев;
у 59% через 24 месяца.
В анализе всех 240 получивших лечение больных наблюдаемый полный ответ составлял:
60% через 12 месяцев;
47% через 24 месяца.
Таким образом, наиболее точная формулировка результата выглядит следующим образом:
UGN-102 обеспечил полный ответ через 3 месяца у 80% больных; среди ответивших расчётная вероятность сохранения ответа через два года составила 72%, тогда как во всей исходной когорте наблюдаемый полный ответ через 24 месяца сохранялся у 47%.
Различие между этими показателями отдельно подчёркнуто в редакционном комментарии к статье. Кривая продолжительности ответа демонстрирует устойчивость эффекта среди ответивших, но не должна рассматриваться как общая частота эффективности лечения.
Безрецидивная выживаемость во всей группе
В анализе по принципу назначенного лечения медиана безрецидивной выживаемости составила 33 месяца.
В этот показатель включали:
отсутствие полного ответа через 3 месяца;
последующий рецидив опухоли низкой степени злокачественности;
прогрессирование;
смерть от любой причины.
Кривая безрецидивной выживаемости демонстрировала раннее снижение за счёт первоначально не ответивших больных, после чего формировался относительно устойчивый участок, соответствующий длительному контролю заболевания у части участников.
Влияние предшествующих операций
У 97% участников ранее уже была выполнена хотя бы одна ТУР мочевого пузыря. У 20% больных в анамнезе было не менее трёх операций, а максимальное количество достигало 14.
Среди больных, перенёсших не более одной предшествующей ТУР, вероятность сохранения ответа через 24 месяца составляла 79%.
При наличии более одной предыдущей ТУР этот показатель был ниже — 59%.
Однако этот анализ был поисковым, группы не сравнивались статистически, поэтому результаты не доказывают снижение эффективности препарата после многочисленных операций.
Количество опухолей также существенно не влияло на расчётную продолжительность ответа: через 24 месяца она составляла 72% как при одиночных, так и при множественных образованиях.
Безопасность
Нежелательные явления, возникшие после начала терапии, зарегистрировали у 60% участников.
Связанными непосредственно с UGN-102 были признаны нежелательные явления у 34% больных.
Наиболее часто отмечались:
дизурия — 23%;
гематурия — 8,3%;
инфекция мочевых путей — 7,1%;
учащённое мочеиспускание — 6,7%;
утомляемость — 5,4%;
стриктура уретры — 5,4%;
задержка мочеиспускания — 4,6%.
Нежелательные явления третьей степени тяжести и выше наблюдались у 18% участников, однако значительная часть из них не была связана с лечением.
Серьёзные нежелательные явления зарегистрировали у 16% больных, но связанными с UGN-102 признали только два случая — менее 1%.
Из-за нежелательных явлений лечение прекратили 2,9% участников.
Во время исследования умерли семь больных, однако ни одна смерть не была расценена как связанная с препаратом.
Что здесь действительно нового?
Первоначальная эффективность UGN-102 была показана ранее. Новая публикация демонстрирует, что у значительной части больных полный ответ не является кратковременным и сохраняется на протяжении двух лет после единственного шестинедельного курса без поддерживающей терапии.
Принципиально важна сама концепция лечения:
вместо хирургического удаления каждого рецидива можно попытаться выполнить амбулаторную внутрипузырную хемоабляцию.
Такой подход потенциально особенно полезен для пожилых больных, больных с сопутствующими заболеваниями и тех, кто уже перенёс несколько ТУР мочевого пузыря.
При низкой вероятности прогрессирования основной клинической проблемой этой категории становится не только онкологический риск, но и совокупная нагрузка повторных вмешательств.
Клиническое значение
UGN-102 может стать нехирургическим вариантом для тщательно отобранных больных рецидивирующим НМИРМП низкой степени злокачественности промежуточного риска.
Потенциальные преимущества включают:
отсутствие обязательной общей анестезии;
проведение лечения в амбулаторных условиях;
возможность уменьшения числа повторных ТУР;
сохранение мочевого пузыря;
отсутствие необходимости в поддерживающей терапии после основного курса.
Однако ENVISION не доказывает, что UGN-102 превосходит повторную ТУР, офисную фульгурацию, лазерную абляцию, активное наблюдение или другие варианты внутрипузырного лечения.
Поэтому препарат следует рассматривать не как универсальную замену хирургического лечения, а как дополнительную возможность для определённой группы больных.
Ограничения исследования
Главное ограничение ENVISION — отсутствие контрольной группы.
Несмотря на обозначение «исследование III фазы», все участники получали UGN-102. Прямого рандомизированного сравнения с ТУР мочевого пузыря не проводилось.
Это не позволяет установить:
насколько препарат уменьшает число повторных операций;
превосходит ли он стандартную хирургическую тактику;
снижает ли совокупную частоту осложнений;
улучшает ли качество жизни;
является ли экономически более выгодным.
Кроме того, главный показатель продолжительности ответа рассчитан только среди первоначально ответивших, что создаёт риск завышенного восприятия общей эффективности.
Контрольная биопсия выполнялась только при наличии показаний, а не всем участникам. Поэтому обязательное эндоскопическое наблюдение после лечения сохраняется.
Исследуемая популяция была недостаточно разнообразной: 98% участников относились к европеоидной расе.
Наконец, исследование финансировалось компанией UroGen Pharma. Несколько авторов являлись сотрудниками или акционерами компании, а помощь в подготовке публикации также оплачивалась спонсором.
Заключение
Шесть еженедельных внутрипузырных инстилляций UGN-102 обеспечили полный ответ через 3 месяца у 80% больных рецидивирующим НМИРМП низкой степени злокачественности промежуточного риска.
Среди первоначально ответивших расчётная вероятность сохранения ответа через 24 месяца составила 72%. Однако при оценке всей исходной когорты наблюдаемый полный ответ через два года сохранялся у 47% больных.
Результаты подтверждают возможность длительного контроля заболевания без операции и поддерживающей терапии у части больных. Вместе с тем отсутствие контрольной группы не позволяет считать сравнительное преимущество UGN-102 перед повторной ТУР окончательно доказанным.