Периоперационное кровотечение остаётся одной из значимых проблем урологической хирургии. Оно может приводить к переливанию компонентов крови, повторным вмешательствам, увеличению продолжительности госпитализации и другим осложнениям.
Транексамовая кислота широко используется для уменьшения кровопотери в ортопедической и других областях хирургии, однако доказательная база именно для урологических операций до сих пор оставалась неоднородной. Отдельные исследования при радикальной простатэктомии, радикальной цистэктомии, ТУР предстательной железы и чрескожной нефролитотомии давали противоречивые результаты, а крупные урологические рекомендации специальных указаний по её рутинному применению не содержат.
В European Urology опубликован заранее запланированный анализ международного рандомизированного исследования POISE-3 — крупнейшая на сегодняшний день плацебо-контролируемая оценка эффективности и безопасности транексамовой кислоты у больных, перенёсших урологические операции.
Дизайн исследования
POISE-3 — международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.
В урологический анализ вошли 1124 больных:
- 556 получили транексамовую кислоту;
- 568 — плацебо.
Транексамовую кислоту вводили внутривенно:
- 1 г в начале операции;
- ещё 1 г в конце операции.
Наблюдение за исходами продолжалось 30 дней.
Анализ выполнялся по принципу «намерение лечить», а события, связанные с кровотечением и тромбозом, оценивал независимый комитет.
Какие операции вошли в исследование?
Выборка включала широкий спектр вмешательств:
- лапароскопические и роботические — 44%;
- открытые — 32%;
- трансуретральные — 22%;
- чрескожные — около 3%.
Среди отдельных операций были:
- 156 робот-ассистированных радикальных простатэктомий;
- 86 лапароскопических радикальных нефрэктомий;
- 69 открытых радикальных нефрэктомий;
- 113 лапароскопических или робот-ассистированных резекций почки;
- 76 открытых радикальных цистэктомий;
- 138 операций по поводу доброкачественной обструкции предстательной железы;
- 57 трансуретральных резекций опухоли мочевого пузыря.
Медиана возраста составила 70 лет. Активное онкологическое заболевание имели 59% участников, а каждый четвёртый получал антитромботические препараты в течение суток перед операцией.
Таким образом, исследование включало не только относительно здоровых хирургических больных, но и значительную долю пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и онкологической патологией.
Первичная конечная точка по кровотечениям
Основная конечная точка эффективности представляла собой комбинацию:
- жизнеугрожающего кровотечения;
- серьёзного кровотечения;
- кровотечения в критический орган.
Такое событие в течение 30 дней произошло у:
- 8,1% больных после транексамовой кислоты;
- 10,9% после плацебо.
Отношение рисков составило:
ОР 0,73; 95% ДИ 0,50–1,07; p = 0,11.
Таким образом, частота кровотечений была численно ниже на фоне транексамовой кислоты, однако первичная комбинированная конечная точка не достигла статистической значимости.
Это важный нюанс: работу нельзя представлять как полностью положительное исследование по основной конечной точке эффективности.
Серьёзные кровотечения
При отдельном анализе серьёзных кровотечений различие оказалось статистически значимым.
Они наблюдались у:
- 6,1% больных в группе транексамовой кислоты;
- 9,5% в группе плацебо.
ОР 0,63; 95% ДИ 0,41–0,97; p = 0,03.
Абсолютное снижение риска составило 3,4 процентного пункта. Это соответствует примерно одному предотвращённому серьёзному кровотечению на каждые 29–30 получивших препарат больных.
Серьёзные кровотечения по критериям Международного общества тромбоза и гемостаза также возникали реже:
- 5,2% против 9,9%;
- ОР 0,52; 95% ДИ 0,33–0,81.
Таким образом, наиболее убедительный сигнал эффективности транексамовой кислоты связан именно со снижением частоты клинически значимых серьёзных кровотечений.
Потребность в переливании крови
Переливание компонентов крови потребовалось:
- 8,6% больных после транексамовой кислоты;
- 11% после плацебо.
ОР составило 0,75 при 95% ДИ 0,52–1,10.
Различие статистической значимости не достигло, хотя направление эффекта соответствовало результатам по серьёзным кровотечениям.
Переливание двух и более доз эритроцитарной массы потребовалось 6,7% и 7,6% больных соответственно.
Следовательно, работа демонстрирует убедительное снижение серьёзных кровотечений, но не доказывает статистически значимого уменьшения общей частоты гемотрансфузий.
Увеличивает ли транексамовая кислота риск тромбоза?
Это один из главных вопросов, ограничивающих применение антифибринолитической терапии.
Первичная комбинированная конечная точка безопасности включала:
- повреждение миокарда после внесердечной операции;
- негеморрагический инсульт;
- периферический артериальный тромбоз;
- симптомную проксимальную венозную тромбоэмболию.
Она зарегистрирована у:
- 12,1% больных после транексамовой кислоты;
- 10,9% после плацебо.
ОР 1,12; 95% ДИ 0,79–1,58; p = 0,5.
Статистически значимого увеличения риска не выявлено.
При этом наиболее клинически очевидные тромботические события были редкими:
- негеморрагический инсульт — 2 против 2 случаев;
- симптомная проксимальная венозная тромбоэмболия — 3 против 3;
- периферических артериальных тромбозов не зарегистрировано.
Однако доверительный интервал для комбинированной конечной точки безопасности остаётся достаточно широким. Поэтому исследование позволяет говорить об отсутствии выявленного увеличения тромботического риска, но не позволяет окончательно исключить умеренное повышение риска.
Отдельный сигнал по инфаркту миокарда
Инфаркт миокарда зарегистрирован:
- у 10 больных после транексамовой кислоты;
- у 4 после плацебо.
ОР составило 2,56, однако 95% доверительный интервал был крайне широким — 0,80–8,17.
Статистически значимого различия не получено, а небольшое число событий не позволяет определить, является ли наблюдаемое различие случайным или отражает реальный сигнал риска.
Именно поэтому безопасность транексамовой кислоты не следует описывать как окончательно доказанную для всех урологических больных.
Отличался ли эффект при разных типах операций?
Авторы не выявили статистически значимого взаимодействия между эффектом транексамовой кислоты и:
- хирургическим доступом;
- наличием активного онкологического заболевания;
- приёмом антитромботических препаратов перед операцией.
Это говорит о достаточно последовательном общем эффекте.
Однако исследование не было рассчитано на доказательство эффективности отдельно для каждой операции.
Например, имеющиеся данные по радикальной цистэктомии, простатэктомии или резекции почки в рамках POISE-3 имеют только описательный характер.
Поэтому результаты нельзя интерпретировать как доказательство того, что одна и та же схема транексамовой кислоты одинаково эффективна при каждой конкретной урологической операции.
Что здесь действительно нового?
Транексамовая кислота используется в хирургии много лет, поэтому новизна работы заключается не в самом препарате.
Главное значение POISE-3 — появление крупной и методологически качественной доказательной базы именно для урологических вмешательств.
До настоящей работы данные состояли преимущественно из отдельных небольших исследований конкретных операций, результаты которых нередко противоречили друг другу.
Новый анализ объединяет более тысячи урологических больных, рандомизированных на транексамовую кислоту или плацебо, с единым режимом введения и централизованной оценкой как геморрагических, так и тромботических исходов.
Результаты показывают, что две внутривенные дозы по 1 г способны уменьшить частоту серьёзных периоперационных кровотечений.
Кому особенно может быть полезна транексамовая кислота?
Абсолютная польза любого профилактического вмешательства зависит от исходного риска. Поэтому наибольший потенциальный эффект следует ожидать у больных и при операциях, сопровождающихся повышенной вероятностью значимой кровопотери. Авторы рассматривают транексамовую кислоту как разумный вариант прежде всего при повышенном риске кровотечения, а не как обязательный препарат для каждого урологического вмешательства. Возможные преимущества особенно актуальны в условиях ограниченной доступности компонентов донорской крови и стремления уменьшить количество гемотрансфузий.
На кого нельзя автоматически переносить результаты?
В POISE-3 не включали больных с рядом состояний, повышающих потенциальный риск терапии.
Критериями исключения были, в частности:
- клиренс креатинина <30 мл/мин;
- хронический диализ;
- судорожные расстройства;
- инфаркт миокарда в течение последних трёх месяцев;
- недавний инсульт;
- недавний артериальный тромбоз;
- недавняя венозная тромбоэмболия.
Следовательно, безопасность двух доз транексамовой кислоты у таких больных настоящим исследованием не подтверждена.
Ограничения исследования
Несмотря на большой объём данных, несколько вопросов остаются открытыми.
Во-первых, первичная комбинированная конечная точка эффективности статистической значимости не достигла.
Во-вторых, даже 1124 больных оказалось недостаточно для точной оценки редких тромботических осложнений. Поэтому доверительные интервалы по безопасности остаются широкими.
В-третьих, в исследование включали широкий спектр операций с различным риском кровопотери. Размер отдельных хирургических подгрупп недостаточен для определения оптимальной тактики при каждом конкретном вмешательстве.
Наконец, POISE-3 изучало только одну схему:
1 г внутривенно в начале операции и 1 г в её конце.
Исследование не отвечает на вопросы об оптимальной дозе, продолжительности введения и возможных преимуществах других способов применения транексамовой кислоты.
Клиническое значение
Работа предоставляет наиболее убедительные на сегодняшний день рандомизированные данные в пользу использования транексамовой кислоты в урологической хирургии.
Основной клинически значимый результат — снижение серьёзных кровотечений с 9,5% до 6,1%.
При этом статистически значимого увеличения комбинированной частоты тромботических событий не выявлено, хотя точность оценки редких сердечно-сосудистых осложнений остаётся недостаточной.
Таким образом, результаты скорее поддерживают избирательное применение транексамовой кислоты у больных с повышенным риском кровотечения, чем её универсальное введение при любой урологической операции.
Заключение
В заранее запланированном урологическом анализе POISE-3 две внутривенные дозы транексамовой кислоты по 1 г снизили частоту серьёзных кровотечений с 9,5% до 6,1%.
При этом первичная комбинированная конечная точка по кровотечениям статистической значимости не достигла, а значимого увеличения основной комбинированной конечной точки по тромботическим осложнениям выявлено не было.
Результаты поддерживают применение транексамовой кислоты при урологических операциях с повышенным риском кровотечения, однако выбор больных должен учитывать индивидуальный баланс риска кровопотери и тромбоза.