Можно ли увидеть чувствительность к ингибиторам PARP на ПЭТ? Первые данные [18F]PARPi ПЭТ/КТ при мКРРПЖ
Ингибиторы PARP заняли важное место в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. В настоящее время отбор больных для такой терапии в значительной степени основывается на молекулярном профиле опухоли и выявлении нарушений системы гомологичной рекомбинационной репарации ДНК, прежде всего изменений BRCA1/2.
Однако генетический профиль не обязательно полностью отражает текущее состояние молекулярной мишени во всех опухолевых очагах. Кроме того, разные метастазы одного больного могут существенно различаться по биологическим характеристикам.
В European Urology Oncology опубликовано небольшое исследование, в котором авторы предложили принципиально иной подход — визуализировать PARP1 непосредственно в опухолевых очагах с помощью ПЭТ/КТ с радиофармпрепаратом [18F]PARPi и оценить, связано ли его накопление с последующим ответом на ингибиторы PARP.
Что представляет собой [18F]PARPi ПЭТ?
PARP1 — фермент, участвующий в репарации одноцепочечных повреждений ДНК. Блокирование PARP приводит к накоплению повреждений, которые особенно трудно устранить опухолевым клеткам с нарушенной гомологичной рекомбинационной репарацией.
[18F]PARPi представляет собой радиофармпрепарат, позволяющий визуализировать PARP1 с помощью ПЭТ.
Таким образом, исследование основано на идее, сходной с другими вариантами тераностического подхода - если молекулярная мишень может быть визуализирована непосредственно в опухолевом очаге, степень её экспрессии потенциально может содержать информацию о чувствительности к направленной терапии.
При этом [18F]PARPi ПЭТ оценивает не наличие определённой мутации, а фенотипическую доступность PARP1 непосредственно в опухолевой ткани.
Дизайн исследования
Авторы ретроспективно проанализировали данные 15 больных мКРРПЖ, которым перед назначением ингибитора PARP выполнили [18F]PARPi ПЭТ/КТ.
Изменения генов гомологичной рекомбинационной репарации были выявлены только у двух участников.
На ПЭТ наиболее часто определялись:
костные метастазы — у 13 больных;
метастазы в лимфатические узлы — у 9;
висцеральные очаги — у 3;
опухолевый очаг в предстательной железе — у одного.
Для каждого визуализируемого очага рассчитывали отношение накопления радиофармпрепарата к фоновой активности крови — target-to-background ratio, или TBR. В качестве фоновой области использовали брюшную аорту.
Полученные показатели сопоставляли с последующим изменением уровня ПСА во время терапии ингибитором PARP.
Ответ на лечение
Из 15 больных:
у 6 уровень ПСА снизился не менее чем на 50%;
у 8 снижение составило менее 50%;
у одного больного ПСА увеличился более чем в два раза.
Медианное время до минимального уровня ПСА составило 40 дней.
Таким образом, в небольшой исследуемой группе наблюдался широкий спектр биохимических ответов — от выраженного снижения ПСА до явного прогрессирования.
Накопление [18F]PARPi в костных метастазах и ответ ПСА
Наиболее интересный результат был получен для костных очагов.
Чем выше было исходное накопление [18F]PARPi в костных метастазах, тем более выраженным впоследствии было снижение ПСА.
Для среднего, пикового и максимального отношения «мишень/фон» коэффициенты корреляции составляли:
r = 0,72–0,79;
во всех случаях p < 0,05.
Таким образом, связь была достаточно выраженной, несмотря на очень небольшое число участников.
Для метастатических лимфатических узлов корреляция оказалась слабее:
r = 0,49–0,53;
и статистической значимости не достигла.
Следовательно, основной сигнал исследования относится прежде всего к костным метастазам — наиболее распространённой локализации заболевания в данной когорте.
Что здесь действительно нового?
Основная новизна заключается в попытке перейти от исключительно геномного отбора больных к функциональной визуализации лекарственной мишени.
Генетическое исследование отвечает на вопрос -имеется ли нарушение системы репарации ДНК, потенциально повышающее чувствительность опухоли к ингибированию PARP?
ПЭТ с [18F]PARPi потенциально отвечает на другой вопрос - насколько выражена доступная молекулярная мишень PARP1 непосредственно в конкретных опухолевых очагах в данный момент?
Эти подходы не обязательно должны конкурировать. Напротив, в перспективе их сочетание может позволить одновременно учитывать генотип и реальный фенотип опухоли.
Особенно интересна возможность оценки внутриопухолевой и межметастатической неоднородности. Одна биопсия отражает состояние ограниченного участка опухолевой ткани, тогда как ПЭТ теоретически позволяет одновременно оценить множество метастазов во всём организме.
Означает ли это, что [18F]PARPi ПЭТ уже предсказывает эффективность терапии?
Пока нет.
Несмотря на название работы и выраженную корреляцию с изменением ПСА, называть [18F]PARPi ПЭТ валидированным предиктивным биомаркером преждевременно.
Все 15 участников получили ингибитор PARP. В исследовании отсутствовала контрольная группа, получавшая альтернативную терапию.
Поэтому показано лишь, чтосреди больных, получавших ингибиторы PARP, более высокое накопление [18F]PARPi в костных метастазах было связано с более выраженным снижением ПСА.
Для доказательства именно предиктивной ценности необходимо показать, что больные с определёнными показателями ПЭТ получают преимущественную пользу именно от ингибитора PARP по сравнению с другим лечением.
Можно ли заменить молекулярное тестирование?
Нет.
Только у двух участников исследования были выявлены HRR-изменения. Поэтому выборка слишком мала для полноценного сравнения больных с нарушенной и сохранной системой гомологичной рекомбинационной репарации.
Исследование не позволяет заключить, что [18F]PARPi ПЭТ:
превосходит молекулярное тестирование;
способна заменить его;
позволяет безопасно назначать ингибитор PARP больным без HRR-изменений;
позволяет исключать терапию при низком накоплении радиофармпрепарата.
На данном этапе визуализация PARP1 представляет собой дополнительный исследовательский инструмент, а не альтернативу геномной диагностике.
Нет установленного порога
Авторы выявили количественную корреляцию между TBR и изменением ПСА, но исследование не определило клинического порога, который можно было бы использовать для принятия решения.
Пока неизвестно:
какое значение TBR считать высоким;
какой уровень накопления предсказывает ответ ПСА ≥50%;
каковы чувствительность и специфичность метода;
какова отрицательная прогностическая ценность;
можно ли использовать единый порог для костных, лимфатических и висцеральных метастазов.
Следовательно, сегодня невозможно использовать результат ПЭТ по принципу «положительный — назначить лечение, отрицательный — отказаться».
Ограничение конечной точки
Эффективность лечения оценивали по изменению ПСА.
Это удобный ранний показатель активности терапии, однако работа не оценила связь накопления [18F]PARPi с более значимыми клиническими исходами:
объективным рентгенологическим ответом;
рентгенологической выживаемостью без прогрессирования;
временем до клинического прогрессирования;
выживаемостью без метастазирования;
общей выживаемостью.
Поэтому пока неизвестно, преобразуется ли наблюдаемая связь с ПСА в реальное улучшение долгосрочных результатов лечения.
Безопасность и продолжительность терапии
Пять из 15 больных прекратили терапию из-за нежелательных явлений.
Медианное время до отмены составило всего 28 дней.
Это представляет дополнительную сложность для интерпретации результатов: выраженность ответа ПСА зависит не только от биологии опухоли, но и от фактической экспозиции препарата.
Авторы также отметили более высокие показатели накопления в костных метастазах у трёх больных без нежелательных явлений по сравнению с 12 участниками, у которых они возникали. Однако при таком размере подгрупп делать клинические выводы из этого наблюдения нельзя.
Основные ограничения исследования
Главное ограничение — исключительно малая выборка: 15 больных.
При таком количестве участников даже один или два нетипичных результата способны существенно изменить коэффициент корреляции.
Дополнительные ограничения:
ретроспективный дизайн;
только два больных с выявленными HRR-изменениями;
отсутствие контрольной терапии;
отсутствие валидированного порогового значения ПЭТ;
использование изменения ПСА в качестве основной оценки ответа;
отсутствие зрелых данных по выживаемости;
более слабая и статистически незначимая связь для лимфатических метастазов;
раннее прекращение терапии из-за нежелательных явлений у трети участников.
Поэтому полученные данные следует рассматривать как доказательство концепции, а не как клиническую валидацию диагностического метода.
Клиническое значение
Сегодня [18F]PARPi ПЭТ/КТ не должна использоваться для рутинного выбора ингибиторов PARP.
Однако сама концепция потенциально важна.
Если результаты подтвердятся в крупных проспективных исследованиях, молекулярная визуализация может дополнить геномное тестирование и помочь оценивать:
наличие терапевтической мишени непосредственно в опухолевых очагах;
неоднородность экспрессии PARP1 между метастазами;
вероятность ответа на лечение;
динамику мишени во время терапии;
причины первичной и приобретённой резистентности.
Особый интерес представляет возможное объединение ПЭТ, геномного профиля и клинических характеристик в единую модель выбора терапии.
Заключение
В небольшом исследовании у 15 больных мКРРПЖ более высокое исходное накопление [18F]PARPi в костных метастазах было связано с более выраженным снижением ПСА на фоне терапии ингибиторами PARP.
Наиболее сильная корреляция наблюдалась именно для костных очагов, тогда как для метастазов в лимфатических узлах статистически значимой связи не выявлено.
Полученные результаты поддерживают концепцию функциональной визуализации PARP1 как потенциального маркера ответа на направленную терапию. Однако небольшая ретроспективная выборка, отсутствие контрольной группы, установленного порога и данных по долгосрочным онкологическим исходам пока не позволяют использовать [18F]PARPi ПЭТ/КТ для выбора лечения в клинической практике.