Радикальная простатэктомия при олигометастатическом РПЖ: снижение опухолево-специфической смертности без улучшения общей выживаемости
Лечение первичной опухоли при впервые выявленном метастатическом раке предстательной железы постепенно становится частью мультимодального подхода. Для больных с низкой метастатической нагрузкой уже доказана польза лучевой терапии предстательной железы, тогда как место радикальной простатэктомии остаётся неопределённым.
В European Urology опубликованы результаты рандомизированного исследования RAMPP, в котором оценивали добавление радикальной простатэктомии к системной терапии у больных впервые выявленным олигометастатическим РПЖ.
Цель исследования
Авторы проверяли, снижает ли удаление первичной опухоли риск смерти от РПЖ у больных с ограниченным метастатическим поражением.
Первичной конечной точкой была опухолево-специфическая смертность.
Дополнительно оценивали:
клиническое прогрессирование;
общую выживаемость;
нежелательные явления;
осложнения радикальной простатэктомии.
Дизайн исследования
RAMPP — многоцентровое рандомизированное исследование, проводившееся в 39 учреждениях Германии, Швеции, Дании, Австрии, Финляндии и Испании.
Включали больных с недавно диагностированным РПЖ, у которых выявляли:
от одного до пяти костных метастазов;
поражение лимфатических узлов или его отсутствие;
отсутствие висцеральных и церебральных метастазов;
функциональный статус ECOG 0–1;
возможность перенести радикальную простатэктомию и длительную андрогендепривационную терапию.
Исходное стадирование могло включать остеосцинтиграфию, компьютерную или магнитно-резонансную томографию либо ПЭТ. Унифицированного современного стадирования с обязательной ПСМА-ПЭТ не проводилось.
Больных распределяли в соотношении 1:1:
радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфаденэктомией и системная терапия;
только системная терапия.
Всего рандомизировали 132 мужчины — по 66 в каждую группу. У 92% было не более трёх костных метастазов. Медиана возраста составила 67 лет, медиана исходного ПСА — около 20 нг/мл.
Исследование было остановлено досрочно
Первоначально авторы планировали включить 500 больных и зарегистрировать 106 случаев смерти от РПЖ.
Однако набор прекратили после включения 132 участников. Причинами стали медленное включение и публикация результатов STAMPEDE, продемонстрировавших пользу лучевой терапии предстательной железы при низкой метастатической нагрузке. Продолжать оставлять часть подходящих больных без местного лечения сочли неэтичным.
В итоге в RAMPP вошло лишь около четверти запланированной выборки, а первичная конечная точка была зарегистрирована у 21 больного. Это существенно ограничивает точность оценки эффекта операции.
Опухолево-специфическая смертность
При медиане наблюдения пять лет опухолево-специфическая смертность составила:
13% после радикальной простатэктомии и системной терапии;
23% при одной системной терапии;
p = 0,037.
В регрессионном анализе конкурирующих рисков добавление операции было связано со снижением риска смерти от РПЖ:
отношение рисков — 0,39;
95% доверительный интервал — 0,16–0,98;
p = 0,045.
Абсолютное различие пятилетней опухолево-специфической смертности достигало десяти процентных пунктов. Кривые начали расходиться приблизительно через три года после рандомизации.
Общая выживаемость
Пятилетняя общая выживаемость составила:
81% после операции и системной терапии;
74% при одной системной терапии.
Однако различие не достигло статистической значимости:
отношение рисков — 0,55;
95% доверительный интервал — 0,25–1,22;
p = 0,1.
Таким образом, RAMPP показало статистически значимый результат по опухолево-специфической смертности, но не подтвердило преимущество по общей выживаемости.
Это различие имеет принципиальное значение. Определение причины смерти может сопровождаться ошибкой классификации, тогда как общая смертность не зависит от субъективной оценки причины события.
Клиническое прогрессирование
Пятилетняя частота клинического прогрессирования практически не различалась:
59% после радикальной простатэктомии;
60% без операции;
отношение рисков — 1,11;
p = 0,7.
Клиническим прогрессированием считали появление новых костных или мягкотканных метастазов либо смерть от РПЖ.
Следовательно, операция не снизила общую вероятность прогрессирования заболевания, несмотря на различие по опухолево-специфической смертности.
При этом первое прогрессирование с появлением более трёх новых костных очагов отмечалось реже после операции: у 8% против 35% больных с зарегистрированным прогрессированием. Этот результат может указывать на меньшую распространённость первого рецидива, но не являлся основной конечной точкой и требует подтверждения.
Какую системную терапию получали больные?
Исследование набирало участников с 2015 по 2018 год, поэтому системная терапия существенно отличалась от современной практики.
В первые три месяца АДТ без современной интенсификации получили:
85% больных в хирургической группе;
64% в контрольной группе.
Химиотерапию получили 5% и 11% соответственно, а ингибитор андрогенного сигнального пути — 0% и 6%.
Таким образом, у большинства участников под «наилучшей системной терапией» фактически понималась преимущественно одна АДТ. RAMPP не отвечает на вопрос, сохраняется ли польза операции на фоне современной двойной терапии с ингибитором андрогенного сигнального пути или тройной системной терапии.
Пересечение между группами
В группе, распределённой на одну системную терапию:
два больных впоследствии перенесли радикальную простатэктомию;
шесть получили радикальную лучевую терапию предстательной железы.
Таким образом, восемь из 66 участников контрольной группы всё же получили локальное лечение.
В хирургической группе радикальную простатэктомию перенесли 62 из 66 больных, ещё один получил лучевую терапию.
Анализ проводили по принципу «намерение лечить», что сохраняет преимущества рандомизации, однако такое пересечение лечебных стратегий могло уменьшить различия между группами.
Патоморфологические результаты операции
Среди больных, распределённых в хирургическую группу:
положительные хирургические края выявлены у 62%;
стадия pT3–4 — у 79%;
метастазы в тазовых лимфатических узлах — у 58%.
Эти показатели отражают крайне неблагоприятное местное и регионарное распространение заболевания.
Поэтому операцию в RAMPP следует рассматривать преимущественно как циторедуктивное вмешательство в составе мультимодального лечения, а не как обычную радикальную простатэктомию при локализованном заболевании.
Медианный первый уровень ПСА после операции составил 0,10 нг/мл, однако у значительной части больных сохранялось морфологически распространённое заболевание.
Хирургические осложнения
Серьёзные осложнения, связанные с операцией, зарегистрировали у:
9 из 66 больных — 14%.
В их числе:
кровотечение, потребовавшее вмешательства, — у 5%;
несостоятельность пузырно-уретрального анастомоза — у 5%;
лимфоцеле — у 3%;
повреждение тонкой кишки — у одного больного.
Осложнений, приведших к смерти, не было.
Любые серьёзные нежелательные явления в течение наблюдения отмечались у 24% больных в хирургической группе и у 18% при одной системной терапии.
Таким образом, потенциальное снижение опухолево-специфической смертности сопровождалось дополнительной серьёзной хирургической заболеваемостью примерно у каждого седьмого больного.
Что здесь действительно нового?
До RAMPP данные о радикальной простатэктомии при впервые выявленном олигометастатическом РПЖ поступали преимущественно из ретроспективных исследований и небольших серий.
RAMPP стало первым многоцентровым рандомизированным исследованием, специально оценившим добавление радикальной простатэктомии к системной терапии в этой клинической ситуации.
Работа показала сигнал снижения опухолево-специфической смертности. Однако этот сигнал не сопровождался подтверждённым уменьшением прогрессирования или улучшением общей выживаемости.
Поэтому результаты поддерживают общую концепцию воздействия на первичную опухоль, но ещё не доказывают, что хирургическое лечение должно стать стандартом.
Радикальная простатэктомия или лучевая терапия?
RAMPP не сравнивало операцию с лучевой терапией.
Контрольной стратегией была системная терапия без запланированного местного лечения. Следовательно, исследование не позволяет заключить, что радикальная простатэктомия:
равноценна облучению предстательной железы;
превосходит лучевую терапию;
может свободно использоваться вместо неё.
Для лучевой терапии первичной опухоли у больных с низкой метастатической нагрузкой уже получены данные крупных исследований III фазы. Доказательная база хирургического подхода пока остаётся значительно менее зрелой.
Ограничения исследования
Главным ограничением является досрочная остановка после включения 132 из запланированных 500 больных.
Небольшие досрочно завершённые исследования могут переоценивать величину лечебного эффекта. Доверительный интервал отношения рисков по опухолево-специфической смертности был широким, а его верхняя граница почти достигала единицы.
Дополнительные ограничения:
только 21 смерть от РПЖ;
отсутствие значимого преимущества по общей выживаемости;
отсутствие различий по клиническому прогрессированию;
преимущественное использование одной АДТ вместо современной интенсифицированной терапии;
ПЭТ при исходном стадировании только у 30% больных;
отсутствие централизованного пересмотра изображений;
выполнение контрольных исследований при повышении ПСА или клиническом подозрении;
получение местного лечения частью больных контрольной группы;
возможность ошибки при определении причины смерти.
Кроме того, после удаления предстательной железы динамика ПСА существенно отличается от таковой при сохранённой первичной опухоли. Это могло влиять на сроки назначения визуализации и последующей терапии в двух группах.
Клиническое значение
RAMPP поддерживает концепцию местного лечения первичной опухоли при впервые выявленном РПЖ с низкой метастатической нагрузкой.
Однако исследование не даёт достаточных оснований для рутинного выполнения радикальной простатэктомии всем подходящим больным.
Хирургическое вмешательство может рассматриваться:
в рамках клинических исследований;
в экспертных центрах;
у тщательно отобранных больных;
после мультидисциплинарного обсуждения;
при осознанном согласии больного на дополнительный риск осложнений.
Для окончательного определения роли операции необходимы результаты более крупных исследований, включая SWOG S1802, SIMCAP и TRoMbone.
Заключение
В рандомизированном исследовании RAMPP добавление радикальной простатэктомии к системной терапии снизило пятилетнюю опухолево-специфическую смертность с 23% до 13% у больных впервые выявленным олигометастатическим РПЖ.
Однако операция не уменьшила частоту клинического прогрессирования и не обеспечила статистически значимого преимущества по общей выживаемости.
Интерпретацию результата ограничивают досрочная остановка исследования, небольшое число событий, преимущественное использование одной АДТ, неоднородность стадирования и серьёзные хирургические осложнения у 14% больных.
RAMPP даёт важный рандомизированный сигнал возможной пользы радикальной простатэктомии, но пока не ставит хирургическое лечение на один доказательный уровень с лучевой терапией первичной опухоли.