Биполярная андрогенная терапия при неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с прогрессированием на фоне даролутамида: исследование WOMBAT (ANZUP 2201)
В журнале European Urology Oncology опубликован протокол исследования II фазы WOMBAT (ANZUP 2201), посвящённого оценке эффективности и безопасности биполярной андрогенной терапии (БАТ) у больных неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ) с биохимическим прогрессированием на фоне даролутамида.
Несмотря на значительный прогресс в лечении нмКРРПЖ, развитие резистентности к ингибиторам андроген-рецепторного пути (иАРП), включая даролутамид, остаётся серьёзной клинической проблемой. После прогрессирования заболевания терапевтические возможности ограничены, а риск последующего метастатического распространения существенно возрастает.
Одним из потенциальных подходов к преодолению резистентности рассматривается биполярная андрогенная терапия — циклическое введение высоких доз тестостерона на фоне продолжающейся андроген-депривационной терапии.
Дизайн исследования WOMBAT — проспективное многоцентровое исследование II фазы с включением около 69 больных нмКРРПЖ.
В исследование включаются больные: — с прогрессированием ПСА на фоне даролутамида — без признаков метастатического заболевания при стандартной визуализации Лечение проводится 56-дневными циклами и включает: — внутримышечное введение высоких доз тестостерона — прерывистый приём даролутамида — постоянную андроген-депривационную терапию Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Основной конечной точкой является: — выживаемость без метастазов Дополнительно оцениваются: — динамика ПСА — время до прогрессирования ПСА — безопасность и переносимость — качество жизни — показатели костного и метаболического обмена
Биологическое обоснование БАТ Биполярная андрогенная терапия основана на резком циклическом изменении уровня тестостерона — от сверхфизиологических значений к кастрационным. Предполагается, что подобные колебания: — индуцируют повреждение ДНК опухолевых клеток — нарушают клеточный цикл — подавляют онкогенные сигнальные пути — повышают повторную чувствительность опухоли к ингибированию андрогенового рецептора Доклинические данные также свидетельствуют о возможной индукции ферроптоза и иммунно-опосредованного противоопухолевого ответа.
Предшествующие исследования Ранее БАТ изучалась преимущественно при метастатическом КРРПЖ. В исследованиях ранних фаз было показано, что терапия способна: — вызывать снижение уровня ПСА — обеспечивать рентгенологический ответ — восстанавливать чувствительность к повторному применению иАРП Согласно данным систематического обзора, повторный ответ ПСА ≥50% после БАТ и повторного назначения иАРП наблюдался примерно у 57% больных.
Что принципиально нового WOMBAT является первым исследованием, оценивающим БАТ: — при неметастатическом КРРПЖ — непосредственно после прогрессирования на фоне даролутамида
Авторы фактически исследуют возможность «ресенсибилизации» опухоли к антиандрогенной терапии вместо немедленного перехода к следующей линии лечения.
Потенциальное клиническое значение Если эффективность подхода подтвердится, БАТ может: — отсрочить развитие метастазов — продлить эффективность даролутамида — уменьшить кумулятивную токсичность длительной кастрации — улучшить качество жизни больных Кроме того, исследование может изменить представления о роли тестостерона при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.
Ограничения — одногрупповой дизайн — небольшая выборка — отсутствие контрольной группы — неопределённость оптимальной длительности циклов терапии — потенциальные сложности интерпретации ранних изменений при визуализации
Заключение Исследование WOMBAT изучает новую стратегию преодоления резистентности к даролутамиду при неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с использованием циклического введения высоких доз тестостерона. В случае подтверждения эффективности биполярная андрогенная терапия может стать новым подходом к продлению чувствительности опухоли к антиандрогенной терапии и отсрочке метастатического прогрессирования.