Нирапариб плюс Абиратерона ацетат при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы: Окончательный анализ общей выживаемости в исследовании 3 фазы MAGNITUDE

В ходе клинического исследования 3 фазы MAGNITUDE ранее была достигнута первичная конечная точка — улучшение выживаемости без рентгенологического прогрессирования при использовании нирапариба в комбинации с абиратерона ацетата и преднизоном (AAП) по сравнению с плацебо + ААП у больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) и нарушениями в генах репарации гомологичной рекомбинации ДНК (HRR+), в особенности при нарушениях в генах BRCA1/2.

Пациенты проходили проспективный скрининг на наличие HRR-нарушений и были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы нирапариб + ААП (n = 212) или плацебо + ААП (n = 211). В данном исследовании представлены результаты заранее запланированного, событийно-зависимого, окончательного анализа вторичных конечных точек эффективности.

Окончательный анализ при медиане наблюдения 37,3 месяца не выявил разницы в общей выживаемости (ОВ) между группами нирапариб + ААП и плацебо + ААП в популяции HRR+ (отношение рисков [ОР] 0,931, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,720–1,203; p = 0,585) или в подгруппе с нарушениями в генах BRCA1/2 (HR 0,788, 95% ДИ 0,554–1,120; номинальное p = 0,183). Заранее заданные многовариантные анализы с поправкой на прогностические факторы на момент включения показали тенденцию к увеличению ОВ в группе нирапариб + ААП по сравнению с плацебо + ААП в популяции HRR+ (ОР 0,785, 95% ДИ 0,606–1,016; номинальное p = 0,066) и в подгруппе BRCA1/2 (ОР 0,663, 95% ДИ 0,464–0,947; номинальное p = 0,024). Комбинация Нирапариб + ААП привела к статистически и клинически значимому увеличению времени до симптоматического прогрессирования как в популяции HRR+ (ОР 0,547, 95% ДИ 0,396–0,754; p = 0,006), так и в подгруппе BRCA1/2 (ОР 0,562, 95% ДИ 0,371–0,849; номинальное p = 0,006), а также к клинически значимому увеличению времени до начала проведения цитотоксической химиотерапии в популяции HRR+ (ОР 0,688, 95% ДИ 0,499–0,950; p = 0,022) и в подгруппе BRCA1/2 (ОР 0,598, 95% ДИ 0,387–0,924; номинальное p = 0,019) по сравнению с плацебо + AAP. Профиль безопасности нирапариба + AAP остаётся неизменным при более длительном наблюдении; нежелательные явления были в основном гематологическими и управляемыми.

Диаграммы Каплана-Майера для общей выживаемости (A) в популяции HRR+ и (B) в подгруппе с мутациями BRCA1/2 . Скорректированная общая выживаемость с использованием метода IPCW (терапия, продлевающая жизнь) в (C) популяции HRR+ и (D) подгруппе с мутациями BRCA1/2 . ААP = абиратерона ацетат с преднизолоном; HRR+ = мутация в гене репарации гомологичной рекомбинации ДНК; IPCW = обратная вероятность цензурирования веса.

Лесная диаграмма общей выживаемости для подгрупп, определенных в соответствии с исходными клиническими характеристиками заболевания в (A) популяции HRR+ и (B) подгруппе с мутациями BRCA1/2 . AAP = ацетат абиратерона с преднизолоном; AR = рецептор андрогенов; BPI-SF Q3 = краткий опросник боли - краткая форма, вопрос 3; CI = доверительный интервал; ECOG = Восточная кооперативная онкологическая группа; HR = отношение рисков; HRR+ = мутация в гене репарации гомологичной рекомбинации ДНК; NE = не поддается оценке; PAC = тихоокеанский регион; PSA = простат-специфический антиген.

Окончательный анализ MAGNITUDE продемонстрировал, что у пациентов с HRR+ мКРРПЖ, включая тех, у кого имеется подтвержденное показание к применению мКРРПЖ с изменениями в генах BRCA , в целом сохраняется положительный эффект от терапии первой линии нирапарибом + ААП по сравнению с плацебо + ААП